Sayı 32, Temmuz 2021

Solid Organ Nakilli Hastalarda Üç Doz mRNA Covid-19 Aşısı

Solid organ nakilli hastalarda çift doz SARS-CoV-2 aşısına karşı zayıf bir immün yanıt geliştiği bildirilmiştir. Yine ciddi seyirli Covid-19 enfeksiyonu, çift doz aşılanmış solid organ alıcılarında da bildirilmiştir. Bu bildirimler, Fransız Ulusal Sağlık Otoritesi’nin, immünsupresif hastalarda üçüncü doz aşı uygulama tavsiyesini hızlandırmıştır. Bu ‘Editöre Mektup’ yazısında, yazarlar üç doz mRNA aşısı BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) yapılan ardışık 101 solid organ nakilli hasta grubundaki (ortalama yaş 58±2, %69’u erkek), humoral yanıtı sunmuşlardır. Çalışma grubuna 78 böbrek nakilli, 12 karaciğer nakilli, 8 akciğer ya da kalp nakilli ve 3 pankreas nakilli hasta dahil edilmiştir. Hastalara ilk iki doz aşı, birer ay ara ile yapılmış, üçüncü dozlar ise ikinci dozdan ortalama 61±1 gün sonra yapılmıştır. Nakiller ile ilk doz aşı arasındaki sürenin ortalama 97±8 ay olduğu gözlenmiştir. Hastaların kullandığı immünsupresif ajanlar;glukokortikoidler (hastalarında %87’inde), kalsinörin inhibitörleri (hastaların %79’unda), mikofenolik asit (hastaların %63’ünde), mTORi’ler (hastaların %30’unda) ve belatacept (hastaların %12’sinde) olarak sıralanmıştır. SARS-CoV-2 ‘spike’ proteinine karşı gelişen antikorlar tüm hastalarda Wantai enzim ilişkili immünosorbent yöntemi ile değerlendirilmiştir. Antikor titreleri, örnek sinyalinin, kalibratör tarafından belirlenen eşik sinyaline oranına göre tanımlanmıştır.

Anti-SARS-CoV-2 prevelansı ilk aşı öncesinde %0 (95% güven aralığı [GA], 0’dan 4; 0/101), ikinci dozdan önce %4 (95% GA, 1’den 10’a; 4/101), üçüncü dozdan önce %40 (95% GA, 31’den 51’e; 40/99) ve üçüncü dozdan dört hafta sonra %68 (95% GA, 58’den 77’ye; 67/99) oranında gözlenmiştir (Şekil 1). Üçüncü dozdan önce seronegatif olan 59 hastanın 26’sı (%44), üçüncü dozdan dört hafta sonra seropozitif hale gelmiştir (sinyal-eşik oran ortalama ± SD, 690 ± 293). Üçüncü dozdan önce de seropozitif olan 40 hasta, üçüncü doz sonrası dördüncü haftada da seropozitif olmaya devam etmişler ve antikor oranları 36±12’den 2676±350’ye yükselmiştir (p<0.001). Antikor cevabı gelişmeyen hastaların daha yaşlı, daha fazla immünsupresyona sahip ve antikor cevabı gelişenlere göre glomerüler filtrasyon hızlarının daha düşük olduğu gösterilmiştir. Yazının yazıldığı sırada, üç doz aşılama yapılan hastaların hiçbirinde Covid-19 gelişmemiştir. Üçüncü doz aşıdan sonra herhangi bir ciddi yan etki bildirilmemiş ve herhangi bir rejeksiyon atağı gözlenmemiştir.

Çalışma, solid organ nakilli hastalarda BNT162b2 aşısının yapılmasının, hastaların hiçbirinde COVID-19 saptanmamasıyla birlikte, aşının immün yanıt oluşturma kapasitesini arttırdığını gözler önüne sermektedir. Ancak, hastaların büyük bir çoğunluğu, hala Covid-19 riski altındadır. Korunma yöntemlerinin kullanımına devam edilmesi ve bu hastaların yakın çevrelerinin de aşılanması desteklenmelidir.

Şekil 1. İmmün yanıt oluşturma kapasitesi (Nassim K. ve ark.’danTürkçe’ye çevrilerek uyarlanmıştır.)

Hazırlayan: Uzm. Dr. Nuri Barış HASBAL, 28.06.2021

(Kamar N, Abravanel F, Marion O, Couat C, Izopet J, Del Bello A. Three Doses of an mRNA Covid-19 Vaccine in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med. 2021 Jun 23. doi: 10.1056/NEJMc2108861. Epubahead of print. PMID: 34161700.)

Böbrek Nakli Olmuş Alıcılarda ve Hemodiyaliz Hastalarında SARS CoV-2 M-RNA BNT162b2 Aşısına Karşı Antikor ve T Hücre Yanıtı

Bertrant D. ve arkadaşları, böbrek nakilli ve hemodiyaliz (HD) hastalarında m-RNA BNT162b2 aşısının birinci ve ikinci dozlarına karşı gelişen immüniteyi araştırdılar. Yazarlar sadece aşının indüklediği antikorları değil aynı zamanda anti-SARS-CoV-2 spike spesifik T hücre yanıtını da araştırmayı amaçladılar.

Koronavirüs-2 ilişkili ciddi akut respiratuar sendrom (SARS-CoV-2) böbrek nakilli ve son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde yüksek morbidite ve mortalite ile seyretmektedir. Bu hasta gruplarını SARS-CoV-2’den korumak için uluslararası klavuzlarda aşı yapılması önerilmektedir. Böbrek nakilli hastalarda ve diyaliz hastalarında aşılara karşı düşük yanıt olduğu bilinmektedir. Bu grupta, günümüze kadar SARS-CoV-2 için ön izin alınmış aşı çalışması ise hala yoktur.

Aşının humoral yanıtının olması o aşının etkili olduğunu gösteren bir bulgudur. Fakat bu hasta gruplarında immünsuprese olmayanlara göre daha düşük serokonversiyon oranları olduğundan, hücresel immün yanıtın ölçümü daha faydalı olabilir.

18.01.2021 ile 24.02.2021 tarihleri arasında 225 böbrek nakli olmuş ve 45 HD hastasına Pfizer SARS-CoV-2 mRNA BNT162b2 1. doz aşı ve 3 hafta sonra da 2. doz aşı uygulandı. Bertrant D. ve arkadaşları aşı uygulanan ilk 45 böbrek nakli hastası (%20) ve ilk 10 HD (%22) hastasında 1. doz aşıdan 3 hafta, 2. doz aşıdan ise bir ay sonra aşıya karşı gelişen humoral ve hücresel yanıtı retrospektif olarak değerlendirdiler. Böbrek nakilli hastaların özellikleri Tablo1’de gösterildi. Böbrek nakilli hastaların hiçbirinde ikinci doz aşıdan 1 ay sonrasına kadar SARS-CoV-2 enfeksiyonu gelişmemiş. HD hastalarının ortalama yaşı 71.2±16.4/yıl, ortalama diyaliz süresi 3.14/yıl (0.6-12.6). Sadece 1 HD hastasının 2. doz aşıdan 3 gün sonra hafif düzeyde SARS-CoV-2 enfeksiyonu geçirdiği tespit edilmiş. 2. doz aşılama sonrası hasta çalışmadan çıkarılmış.

Humoral yanıt (Şekil 1A): Birinci doz aşıdan 3 hafta sonra sadece 1 HD (%11.1) ve 1 (%2.2) böbrek nakil hastasında anti-SARS-CoV-2 antikoru saptanmış. Antikor titresi HD hastasında 178.9 AU/mL, böbrek nakilli hastada 311 AU/mL olarak ölçülmüş. 2. doz aşıdan 1 ay sonra 8 HD (%88.9) ve 8 böbrek nakilli hastada (%17.8) anti-SARS-CoV-2 antikoru saptanmış (p<0.001). İkinci doz aşı yapıldıktan 3 gün sonra SARS-CoV-2 enfeksiyonu geçiren HD hastasında ilk bakılan antikor pozitif olup (titresi 161 AU/mL ), ikinci doz aşı ve Covid-19 enfeksiyonu sonrası antikor titresi dramatik olarak yüksek saptanmış (titresi:53737.6 AU/mL).

Hücresel Yanıt (Şekil 1B): Birinci doz aşıdan 3 hafta sonra 5 HD (%55.6) ve 11 (%24.4) böbrek nakil hastasında önemli sayıda spike-reaktif T hücresi saptanmış (p:0.06). HD hastalarında spesifik T hücrelerinin ortalaması 208 SFC/106 CD3+ T hücresi (IQR:65-315), böbrek nakilli hastalarda ise 45 SFC/106 CD3+ T hücresi (IQR:35-55) imiş(p:0.02). 2. aşıdan 1 ay sonra 9 HD (%100) hastasında ve 26 (%57.8) böbrek nakilli hastada spesifik T hücre yanıtı saptanmış. HD hastalarında spike-reaktif T hücreleri ortalama 305 SFC/106 CD3+ T hücresi (IQR:95-947), böbrek nakilli hastalarda 212 SFC/106 CD3+ T hücresi (IQR:61-330) olarak ölçülmüş (p:0.4). SARS-CoV-2 enfeksiyonu geçiren bir HD hastasında ilk bakılan spike-spesifik T hücre sayısı 155 SFC/106 CD3+ olarak saptanırken ikinci doz aşı ve Covid-19 enfeksiyonu sonrası 3245 SFC/106 CD3+ olarak saptanmıştır. Bu vakada N, M, ORF3A ve ORF7A’ya karşı T hücre yanıtı olduğu tespit edildi.

İmmünsupresif tedavi alan böbrek nakilli hastalarda humoral ve hücresel yanıt: Yazarlar 45 böbrek nakli hastasını aldıkları immünsupresif tedavi rejimlerine göre 3 gruba ayırdı. 1. Grup n=24 hasta, transplantasyon süresi ortalama 6,1±4,9/yıl, hastaların hepsi takrolimus kullanıyordu. İkinci immünsupresif olarak 23 kişi mikofenolat mofetil, 1 kişi azatiyoprin almaktaydı. 2. Grup n=10 hasta, transplantasyon süresi 6,3±4,7/yıl, hastaların hepsi belatacept kullanıyordu. İkinci immüsnüpresif olarak 6 kişi mikofenolat mofetil, 2 kişi azatiyoprin, 1 kişi everolimus almaktaydı. 3. Grup n=11 hasta,t ransplantasyon süresi ortalama 17,1,1±7,9/yıl. Bu grup takrolimus ve belatacept kullanmıyor buna karşılık siklosporin, mikofenolat mofetil, azotiyoprin, everolimus tedavilerinden bir veya ikisini alıyordu.

  1. doz aşıdan 1 ay sonra grup 1’de 2 (%8.3) böbrek nakilli hastada anti-SARS-CoV-2 antikoru saptanmış, grup 2 de antikor saptanmamış, grup 3’de 6 (%54.5) hastada antikor saptanmış (Grup 1 vs grup 2, p:0.34; grup 2 vs grup 3, p:0.005; grup 1 vs grup 3, p:0.02) (Şekil 2A).
  2. doz aşıdan 1 ay sonra böbrek nakilli hastalarda grup1’de 12 (%50), grup 2’de 4 (%40), grup 3’de 10 (%90.9) hastada spesifik T hücre yanıtı saptanmış (Şekil 2 B). 2. doz sonrası SARS-CoV-2 reaktif T hücrelerinin ortalaması grup 1’de 160 SFC/106 CD3+ T hücresi, grup 2’de 42.5 SFC/106 CD3+ T hücresi, grup 3’de 298 SFC/106 CD3+ T hücresi saptanmış (grup 1 vs grup 2, p:0.05; grup 2 vs grup 3, p:0.005; grup 1 vs grup 3, p:0.01).

Tek değişkenli analizlerle, antikor yanıtının öngördürücüsü olarak; böbrek nakil süresi ve siklosporin bazlı immünsupresif rejimler bulunmuş. T hücre yanıtı ile ilgili öngördürücü faktör belirlenmemiştir. T hücre sayısı, antikorların varlığı veya büyüklüğü ile değil T hücre yanıtı ile ilişkilidir.

            Sonuç olarak; mRNA BNT162b2 aşısı HD hastalarında etkili olduğundan bu hasta grubuna aşı önerilmekte. Buna karşılık böbrek nakil alıcılarında düşük serokonversiyon oranları gözlenmektedir. Spesifik T hücre cevabı HD hastalarında %100, böbrek nakilli hastalarda %57 olarak saptandı. Böbrek nakilli hastalarda aşı cevabı özellikle takrolimus ve belatecept ile olumsuz etkilenmektedir. Seronegatif hastalarda gösterilen anti-spike T hücreleri 3. doz aşıyla humoral yanıtı tetikleyebilir. Aşıya yanıtın olmadığı hastalarda standart adjuvan aşıları mı veya adenovirüs bazlı aşıları mı önermeliyiz? Alternatif olarak ev halkı veya yakın temaslıların immünizasyonu mu önerilmeli? Böbrek nakilli hastalarda aşılama sonrası Covid-19 insidansı bu sorulara yanıt olacaktır.

Tablo 1. Böbrek Nakilli Hastaların temel özellikleri

 

BNH n=45

Yaş

63.5±16.3

Cinsiyet (E/K)-n

23/22

Diabetes Mellitus-n(%)

10(22.2)

Hipertansiyon-n(%)

36(80)

VKİ-kg/m2

26.2±4.7

Transplantasyon sonrası süre

median(aralık)

immünize BNH-n(%)

          median PRA klas 1

          median PRA klas 2

rejeksiyon öyküsü-n(%)

 

6.9(0.22-30.2)

12(26.7)

6

14.5

1(2.2)

tGFH-ml/dk/1,73m2

43.3±15.7

Lenfosit sayısı-mm3

CD3(+)

CD4(+)

CD8(+)

 

892±476

447±263

397±297

Böbrek Nakli için indüksiyon tedavisi-n(%)

ATG

Anti R-IL2

 

18(40)

27(60)

İmmünsupresif rejim-n(%)

Takrolimus

Siklosporin

MMF

Azatiyoprin

Everolimus

Belatasept

Steroid

 

24(53.3)

8(17.8)

37(82.2)

4(8.9)

3(6.7)

10(22.2)

21(46.7)

Kısaltmalar: BNH: Böbrek nakilli hasta, E:erkek, K:kadın, VKİ:vücut kitle indeksi, tGFH: tahmini glomerüler filtrasyon hızı, ATG: antitimoglobulin, R-IL2:interlökin 2 reseptör, MMF: mikofenolat mofetil

Şekil 1. SARS-CoV-2 mRNA BNT16262 aşısının birinci ve ikinci doz aşıyı takiben böbrek nakilli ve hemodiyaliz hastalarında SARS-CoV-2 anti-spike antikor yanıtı (A) ve SARS-CoV-2-reaktif IFNY üreten T hücreleri (B). S IgG titreleri, 45 BNH ve 9 HD hastasının örneklerinde gösterilmektedir. Medyan ve IQR gösterildi. 45 BNH ve 9 HD hastasında SARS-CoV-2 yapısal protein S'yi kapsayan örtüşen peptit havuzlarına reaktif T hücrelerinin sayısı (SFC/106 CD3+ T hücreleri olarak ifade edildi). Medyan ve IQR gösterildi.

Şekil 2. SARS-CoV-2 mRNA BNT16262 aşısının birinci ve ikinci doz aşıyı takiben BNH’da immünsüpresif rejime göre SARS-CoV-2 anti-spike antikor yanıtı (A) ve SARS-CoV-2-reaktif IFNY üreten T hücreleri (B) . 45 BNH’da SARS-CoV-2 yapısal protein S'yi kapsayan örtüşen peptit havuzlarına reaktif T hücrelerinin sayısı (SFC/106 CD3+ T hücreleri olarak ifade edilir). Medyan ve IQR gösterildi.

Hazırlayan: Uzm. Dr. Zeynep Ebru ESER, Prof. Dr. Kenan TURGUTALP, 15.06.2021

(Bertrand, Dominique; Hamzaoui, Mouad; Lemée, Veronique; Lamulle, Julie; Hanoy, Melanie; Laurent, Charlotte; Lebourg, Ludivine; Etienne, Isabelle; Lemoine, Mathilde; Le Roy, Frank; Nezam, Dorian; Plantier, Jean-Christophe; Boyer, Olivier; Guerrot, Dominique; Candon, Sophie. Antibody and T Cell Response to SARS-CoV-2 Messenger RNA BNT162b2 Vaccine in Kidney Transplant Recipients and Hemodialysis Patients. JASN-2021)

Covid-19 ve ANCA İlişkili Vaskülit: Rituximab Kullanım Durumu-Aşılama Zamanı Konusunda Öneriler

Covid-19 pandemisinde 1 yıldan fazla süreyi geride bıraktığımız şu günlerde halen yanıtlanmamış sorular ve ve sınırlı bilgi alanına sahip olduğumuz birçok konu var. Bu ay özetleyemeye çalışacağım 2 makale vaskülit hastalarında rituximab tedavisi ve bu sırada aşılama zamanlaması gibi konulara yer veriyor.

Glomerülonefrit ya da vaskülit hastalarını içeren analizlerde bu hastalarda Covid-19 enfeksiyonunun daha ağır sonuçlarla ilişkili olduğu ve daha mortal seyrettiği belirlendi. Yine Fransa’dan yapılan 694 Covid-19 ile enfekte romatolojik hastalık öyküsü olan hasta değerlendirildiğinde ileri yaş, kronik böbrek hastalığı (KBH) gibi komorbiditeler, ≥ 10 mgr/gün glukokortikoid ve rituximab kullanımının şiddetli Covid-19 enfeksiyonu ile ilişkili olduğu gösterildi. Bu sonuçlar mantıken rituximab tedavisinin ertelenmesini gerektirebilir. Ama 206 vaskülit hastasını içeren bir başka çalışmada rituximab idame tedavisinin ertelenmesi ile hastaların 12’sinde relaps görüldü. Bu hastalarda yeni ya da relaps ANCA- ilişkili vaskülitin (AAV) nasıl tedavi edileceği halen tartışılmakla birlikte yeni tanı almış ya da hızlı ilerleyen glomerülonefrit ile başvurmuş hastaların pandemi ortamında bile tedavisinin geciktirilmemesi özellikle vurgulanmaktadır. İndüksiyon tedavisinde 0.5 mgr/kg/gün dozunda prednizon kullanımı ve mümkün olan en kısa sürede < 10 mgr/gün altında dozlara inilmesi önerilmektedir. Yine pandemi ortamında bile indüksiyonda siklofosfamide, MMF ve hatta böbrek fonksiyonları normal ise metotreksat bile kullanılabileceği belirtilmektedir. Rituximabın idame tedavide düşük doz steroid ile birlikte kullanımının şiddetli Covid-19 ile ilişkisi konusunda daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır. İlginç olarak rituximabın hastalığın hafif formlarında Covid-19 tedavisinde kulllanımı ile ilgili veriler de bulunmaktadır.

Covid 19 ile başa çıkmanın en iyi yolunun aşılama olduğunu biliyoruz. Ancak şimdiye kadar yayınlanan bölgesel çalışmalarda KBH hastaları ve immünsupresif ilaç alan hastalarda aşılamaya yanıtın daha düşük olduğu da gösterildi. Bir diğer endişe, aşı ile AAV hastalarında relapsın tetiklenmesi idi. Ancak geriye dönüp influenza aşılarına bakıldığında AAV hastalarında böyle bir etkileri görülmedi. İnfuenza aşıları ile yapılmış çalışmalar rituximab alan hastalarda ilk 1-2 ayda antikor yanıtının 6-10. aya göre belirgin düşük olduğunu gösterdi. AAV’lerde rituximab sonrası uygun aşılama zamanının belirlenmesinde hastalığın hangi fazının tedavi edildiğinin göz önünde bulundurulması istenmekte. Yeni tanı ya da relaps vakalarda mümkünse rituximaba alternatif ajanlar verilmesi, idame tedavide ise aşılamanın 6. ayında rituximab uygulanması öneriler arasında. Bir diğer öneri ise rituximab alan hastalarda aralıklı olarak SARS-CoV-2’ye karşı antikor yanıtı ve selüler immünitenin değerlendirilmesi ve serolojik yanıtta azalma olması halinde ek aşı dozu uygulanması.

Yapılan çalışmalarda anti-CD20 tedavileri ile (rituximab ve ocrelizumab) sadece SARS-CoV-2 aşı yanıtında değil influenza A, hemofilus influenza, hepatit B, tetanoz ve pnömokoka karşı olan aşı yanıtında da azalma olduğu gösterildi. Bu nedenle genel aşılama önerilerine bakıldığında; 1) Aşılamanın mümkün ise immünsupresif tedavi öncesi yapılması 2) Anti-CD20 tedavisi alanlarda aşılama için en az 6 ay beklenmesi ve 2. rituximab dozundan en az 4 hafta önce aşılama yapılması 3) Aşılama için bu şekilde beklemenin mümkün olmayacağı hastalarda da aşıya suboptimal yanıt olacağının bilinmesi gerektiği belirtilmekte.

SARS-CoV-2 aşılaması özelinde bakıldığında;

1) Anti-CD20 tedavisinden 12 hafta önce aşı serisinin tamamlanması önerilmekte. Ancak bu durum, rituximab tedavisinin ertelenmesini gerektirir ve sadece hafif ya da orta şiddette membranöz nefropati ve idame tedavisi alan AAV hastalarında uygulanabilir.

2) Hastaların enfeksiyon şiddeti açısından komorbiditeleri ve relaps riski göz önüne alınarak, bireyselleştirilmiş aşılama takvimi uygulanmalıdır.

3) Aktif hastalık ya da yüksek relaps riski olanlarda aşılama takvimine göre anti-CD20 tedavisinin ertelenmemesi gerekmektedir.

4) Aşılama zamanı açısından yapılabiliyorsa Anti-CD20 tedaviden 3 ay sonra B-hücre sayısı ölçümü yapılmalıdır.

 5) Aşıdan sonra serolojik yanıtın değerlendirilmesi ve gerekirse yeniden aşılama önerilmelidir.

Sonuç olarak; en önemli şey hastalık aktivitesi olup, gerekiyorsa aşı yanıtı düşünülmeden rituximab tedavisinden kaçınılmamalıdır.

Hazırlayan: Doç.Dr.M.Gülay KOÇAK,14.06.2021

(Kant S, Kronbichler A, Salas A, Bruchfeld A, Geetha D. Timing of COVID-19 Vaccine in the Setting of Anti-CD20 Therapy: A Primer for Nephrologists. Kidney Int Rep. 2021;6:1197-1199. Kidney Int Rep. 2021 May;6(5):1197-1199. Bruchfeld A, Kronbichler A, Alberici F, Fervenza FC, Jayne DRW, Segelmark M, Tesar V, Szpirt WM. COVID-19 and ANCA-associated vasculitis - recommendations for vaccine preparedness and the use of rituximab. Nephrol Dial Transplant. 2021 May 3; gfab174.)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV