Sayı 31, Haziran 2021

Diyaliz Hastalarında Vadadustat’ın Etkinlik ve Güvenirliliği

Vadadustat’ın yürütülen dört tane Faz-3 çalışması mevcuttur. Çalışmalar, diyalize girmeyen KBH grubunda iki çalışma (PRO2TECT) ve diyalize giren hastalarda iki çalışma (INNO2VATE) şeklinde tasarlanmıştır. Primer sonlanım olarak kardiovasküler güvenlik ve hematolojik etkinlik karşılaştırılmıştır. Burada, NEJM Nisan 2021’de yayımlanan çalışmalardan INNO2VATE’i yani oral Vadadustat (HIF-PHi)’ın diyaliz(hemodiyaliz veya periton diyalizi) hastalarında kullanımı ile ilgili olan çalışmalarını özetledik. Çalışmalar iki farklı diyaliz hasta grubunda 1:1 randomize, açık uçlu, kontrollü olarak tasarlanmıştır. Kontrol grubu olarak ESA; darbepoetin-alfa kullanımı seçilmiştir. İki çalışma ile yeni başlangıçlı diyaliz hastaları ve programlı idame diyaliz hastaları ayrı ayrı değerlendirilmiş ve primer güvenirlilik sonuçları birlikte sunulmuştur. Primer etkinlik sonuçları ayrı ayrı sunulmuştur. Yeni başlangıçlı diyaliz hastaları; taramadan önceki son 16 hafta içinde diyalize başlayan ve ESA kullanımının çok az olduğu hastalardan oluşturulmuş. İdame diyaliz hastaları; en az 12 haftadır diyaliz programında olan ve ESA tedavisi alan hastalardan seçilmiştir. Toplam 3923 hasta, 369 tanesi yeni başlangıçlı grupta, 3554 hasta idame grupta randomize edilmiştir. Primer güvenirlilik sonlanım noktası majör kardivasküler olaylar (ölüm, ölümcül olmayan MI, ölümcül olmayan inme), primer etkinlik sonlanım noktası primer değerlendirme süresinde (ilk 36 hafta) ortalama Hb miktarındaki değişim olarak belirlenmiştir.

Sonuçlar;

  • Primer güvenirlilik değerlendirmesinde iki çalışma grubu birleştirilerek sunulan sonuçlarda primer kardiyovasküler olay açısından HR:0,96 (GA; 0,83-1,11) olarak bulunmuştur. Yine KV ölümler ve diğer nedenlerden ölümler için HR:0,96 (GA;0,77-1,20) ve HR:0,95 (GA;0,81-1,12) olarak bulunmuş. Subgrup analizlerde de benzer sonuçlar elde edilmiştir.
  • Yeni başlangıçlı hasta grubunda primer etkinlik değerlendirmesinde;

24-36 haftalarda Hb artışı vadadustat grubunda 1,26±0,11 g/dl, EPO grubunda 1,58±0,11 g/dl.

40-52. haftalarda Hb artışı vadadustat grubunda 1,42±0,13 g/dl, EPO grubunda 1,50±0,14 g/dl.

40-52. haftalarda, hedef ülke Hb değerlerine ulaşma yüzdesi vadadustat grubunda %39,8, EPO grubunda %41; kan tranfüzyonu yapılan hasta yüzdesi vadadustat grubunda %2,4, EPO grubunda %0,7 olarak bulunmuştur.

  • İdame hasta grubunda primer etkinlik değerlendirmesinde;

24-36. haftalarda Hb artışı vadadustat grubunda 0,19±0,03g/dl, EPO grubunda 0,36±0,03g/dl.

40-52. haftalarda Hb artışı vadadustat grubunda 0,23±0,04g/dl, EPO grubunda 0,41±0,03g/dl

40-52 haftalarda, hedef ülke Hb değerlerine ulaşma yüzdesi vadadustat grubunda %44,3, EPO grubunda %50,9; kan tranfüzyonu yapılan hasta yüzdesi vadadustat grubunda %2,0, EPO grubunda %1,9 olarak bulunmuştur.

  • İki çalışma grubunda da çalışma takip süresince ortalama kan basıncı, serum hepsidin ve ferritin düzeyleri benzer bulunmuştur.
  • Yan-etki değerlendirmesinde yeni başlangıçlı grupta vadadustat grubunda %83,8, EPO grubunda %85,5 hasta en az bir yan-etki olayı yaşanmış. İdame hasta grubunda vadadustat grubunda %88,3, EPO grubunda %89,3 hasta en az bir yan-etki olayı yaşamıştır.

Sonuç olarak;

  • Non-inferior sınıra göre (primer güvenirlilik için GA üst sınırı 1,25; primer etkinlik için GA alt sınırı -0,75 alındığında) vadadustatın primer güvenirlilik sonlanımı darbepoetin-alfa ile benzer bulundu. Diyalize yeni başlayan hastalar ve halen devam eden hastalarda primer etkinlikte vadadustat, darbepoetin-alfa’ya göre noninferior değildi. Aynı çalışmanın diyalize girmeyen hasta grubu analizlerinde (PRO2TECT) ise vadadustat darbepoetin alfaya göre hemotolojik olarak etkinlikte noninferior değilken, kardiovasküler olarak güvenilir bulunmadı.
  • Çalışma geniş hasta gruplarını alması nedeniyle değerlidir, yeni diyalize giren, uzun süredir giren, hemodiyaliz veya periton yapan, farklı coğrafik bölgelerde yaşayan, farklı altta yatan KBH nedenleri olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.
  • Çalışmaların kısıtlılıkları şunlardır: Diğer ESA’larda durum benzer mi bilinmiyor. Rezidüel idrarın duruma katkısı değerlendirilmemiştir. Çalışma takip süresi 1,5 yıl ancak, hastaların çoğunun çok uzun süredir ESA tedavisi alıyor olması durumlarında değişiklik yaptı mı bilinmiyor.

Vadadusdat’ın bu çalışmalarında diyaliz hasta grubunda hem hematolojik etkinlik hem kardiovasküler güvenirlilikte ESA ile benzer olması önemli. Ancak aynı kardiovasküler güvenirliliği diyalize girmeyen grupta sağlamamış olması ilacın onayını ciddi olarak etkileyecek gibi gözüküyor. Kaldi ki ESA’ların hedef Hb değerinin üstünde kullanımını bile ciddi uyarı ile onaylayan FDA, yeni bir ajanla böyle ekstra bir risk almaz gibi kabul ediliyor. İki hasta popülasyonunda ortaya çıkan bu majör farklılık için yazarların iki yorumu var. Birincisi; diyalize girmeyen grupta ölümlerin çoğu nonkardiyak nedenli, bu nasıl yorumlanmalı? İkincisi; diyaliz grubunda fark edilmeyen bir negatif etki zamanla oluşur mu? Ayrıca uzun dönemde HIF-PH inhibitörlerinin genler üstünden off-target etkileri nasıl klinik yansıma sağlayacak bilinmiyor.

 

Hazırlayan: Uzm. Dr. Didem TURGUT, 11.05.2021

(Eckardt KU, Agarwal R, Aswad A, Awad A, Block GA, Bacci MR, Farag YMK, Fishbane S, Hubert H, Jardine A, Khawaja Z, Koury MJ, Maroni BJ, Matsushita K, McCullough PA, Lewis EF, Luo W, Parfrey PS, Pergola P, Sarnak MJ, Spinowitz B, Tumlin J, Vargo DL, Walters KA, Winkelmayer WC, Wittes J, Zwiech R, Chertow GM. Safety and Efficacy of Vadadustat for Anemia in Patients Undergoing Dialysis. N Engl J Med 2021 Apr 29;384(17):1601-1612)

Posttransplant Gebelik ve Kontrasepsiyon

Bu derleme transplantasyon sonrası gebelik ve kontrasepsiyona odaklanmıştır. Posttransplant menstrüasyon periyodunun hemen başlaması ile erken dönemde fertilizasyon danışmanlığı alınması önemlidir. Mikofenolatın renal nakilli annede alınması teratojen olduğu genellikle bilinirken, baba olmak isteyen renal nakilli erkeklerde etkisi göz ardı edilir. Emzirmede de bebeğe geçen immünsupresif tedavi gözden geçirilmelidir. Aşağıda bu konular özetlenmiştir.

1-Tarih: Renal nakil alıcısındaki ilk gebelik, 60 yıl önce meydana geldi. Böbrek yetmezliği olan 21 yaşındaki Edith Helm’e, 24 Mayıs 1956'da tek yumurta ikizinden canlı bir böbrek nakledildi. Başarılı bir böbrek nakli yapılan üçüncü kişi olan Edith Helm ilk gebe kalan böbrek nakilli kadın oldu. 1958 yılının Mart ayında doğan oğlu, 3,3 kg, tam zamanında ve sezaryen ile doğdu. İki yıl sonra yine sezaryen doğumla bir kıza daha sahip oldu. 2011'de 76 yaşında öldüğünde, dünyanın en uzun süredir hayatta kalan nakil alıcısıydı. Nakledilen böbreği, ölüm anında fonksiyone idi. Bu da gebeliğin greft ömrünü etkilemiyebileceğini göstermektedir. Edith Helm’in hamilelikleri bize böbrek yetmezliği olan kadınlarda doğurganlığın geri getirilebileceğini, büyüyen fetüsün ve büyüyen uterusun grefte zarar vermeyeceğini ve böbrek nakli olan kadınların birden fazla gebelik yaşayabileceğini öğretti. Ancak, bu ilk deneyim genelleştirilemez.

2-Üreme Danışmanlığı: Üreme danışmanlığı ideal olarak nakilden önce başlar ve nakil sonrası hemen tekrarlanmalıdır. Danışmanlık, kadının gebeliğe ulaşma veya gebelikten kaçınma arzusu, gebelik riskleri ile ilgili eğitim, gebeliğin ideal zamanlaması ve kontraseptif seçenekleri içermelidir. Gebelik bebeği, anneyi ve grefti etkileyen riskleri getirir. Gebelik sonuçları anne yaşından, genetik faktörlerden, böbrek yetmezliğinin nedenlerinden, maternal komorbiditelerden, enfeksiyon geçmişinden ve ilaçlardan etkilenir. Gebelik isteyen kadınlar için nakilden en az 1 yıl sonra olmak üzere, proteinüri olmaması, stabil allogreft fonksiyonu olması, yakın zamanda geçirilmiş rejeksiyon veya enfeksiyon dönemlerinin olmaması, iyi kontrol edilmiş hipertansiyon ve diyabet olması aranmalıdır.

3-Fertilite: Böbrek yetmezliği olan kadınlarda hipotalamik-pituiter gonadal aks düzensizliğine bağlı düşük seviyelerde seks hormonları saptanır. Oligomenore, amenore, libido kaybı ve infertilite oluşur. Diyalizdeki tüm kadınların %90’ı düzensiz menstrüel siklusa veya hiç menstrüasyon döngüsüne sahip değildir. Doğurganlığın restorasyonu ve iyileşmiş cinsel işlev nakil sonrası ilk yıl içinde ortaya çıkabilir. Gebelik oranları potansiyel olarak diyalizde düşüktür. Kadınların nakil sonrası doğurganlık algısının düzeltilmesi önemlidir. ABD'de solid organ alıcıları üzerine yapılan bir çalışmada nakilli kişilerde, 19-49 yaş arası kadınların yaklaşık yarısı gebeliğin mümkün olduğunun farkında değillerdir. 118 alıcıdan oluşan bir Norveç çalışmasında üreme çağındaki böbrek transplantlarının %37'si erken dönemde kontraseptif danışmanlık almadığını bildirmiştir. % 84'ü cinsel olarak aktifti ve % 78'inin hiç gebelik niyeti yoktu. Benzer şekilde, bir Polonya çalışmasında böbrek nakli alıcılarında sadece % 34'ü transplantasyon sonrası kontrasepsiyon için danışmanlık aldıklarını bildirmiştir. Bu hastaların yaklaşık yarısı kondom (yüksek başarısızlık oranına sahip bir yöntem) kullanıyordu. Planlanmamış gebelik oranları; böbrek nakli alıcılarında % 49-93 olarak rapor edilmiştir. Üreme danışmanlığına ilişkin tutumları inceleyen bir çalışmada; çalışma grubunu karaciğer nakli adayları (n=14), karaciğer nakli alıcıları (n=60) ve sağlık personeli (n=43) oluşturuyordu. Aile planlaması çalışma grubunun % 86'sında yüksek bir öncelikti. Sağlık personelinin %96'sı ek üreme eğitimi ile ilgilendiğini dile getirdi; östrojen ve rahim içi araçların (RİA) güvenliği ile ilgili yanlış anlamalar, sırasıyla sağlık personelinin %53 ve %42'sinde gözlendi.

4-İnfertilite ve İnvitro Fertilizasyon: Böbrek nakli sonrası infertilite oranları yeterince tanımlanmamıştır. Nakil alıcılarında in vitro fertilizasyon (IVF) ile elde edilen gebelik raporları sınırlıdır. Tek merkezli bir raporda, ortalama 2 yıldır infertilite yaşayan 13 nakil alıcısından sekizi, işlem başına % 25 canlı doğum oranıyla 11 gebelik elde etmiştir. IVF kaydı ile İsveç'teki retrospektif bir çalışmada, IVF uygulanan böbrek nakli alıcılarında spontan gebelik yaşayanlarla gebelik sonuçları karşılaştırıldı. IVF ile daha az sayıda gebelik meydana gelmesine rağmen, erken doğumlar, düşük doğum ağırlığı ve preeklampsi oranları benzerdi.

5-İmmünsupresyon: Renal transplantlı hastaların immünsupresyonun potansiyel teratojenik etkileri konusunda eğitime ihtiyaçları vardır. Gebelik isteyen kadınlar, gebe kalmadan birkaç ay önce doktorlarıyla ilaçlarını gözden geçirmelidir. Gebe kadınların immünsupresyon denemelerinden hariç tutulması nedeniyle, gebede güvenlik verileri; hayvan çalışmaları, transplant gebelik kayıtları ve vaka raporlarından oluşan epidemiyolojik verilerle sınırlıdır. Prednizolon, azatioprin ve kalsinörin inhibitörleri genellikle güvenli kabul edilirken, mikofenolat mofetil kontrendikedir. mTORi, belatasept, basiliksimab, anti-timosit globulin ve rituksimabın gebelerde güvenlik ve sonuçları konusunda sınırlı veri vardır. Mikofenolat ürünlerinin kadın transplant alıcılarında kullanımı, spontan abortus ve fetal malformasyonlar ile ilişkilidir. Bu ajanlarla gebe kalan gebeliklerin neredeyse yarısında spontan düşükler meydana gelir ve maruz kalan bebeklerin % 26’sı mikrotia, yarık damak, yemek borusu, kalp ve böbrek anormallikleri dahil olmak üzere doğum anamolilerine sahiptir. Kadınlara, gebeliğin en az 6 hafta öncesinden mikofenolat ürünlerini bırakmaları tavsiye edilmelidir; bu tavsiye ile gözlenen doğum-anamoli oranları genel popülasyona benzerdir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip tüm renal nakilli kadınlara, mikofenolat ürünlerini alırken kontraseptif ajan kullanmaları tavsiye edilmelidir. Azatioprin, gebe kalmaya çalışan kadınlarda yaygın olarak mikofenolat ürünlerinin yerine geçmektedir. Hayvan modellerinde teratojenik olmasına rağmen, insan fetal karaciğeri azatioprini inaktif halinden aktif formuna dönüştürmez. Önemli gözlemsel veriler, gebelikte azatioprin güvenliğini destekler. Kortikosteroidler plasentayı serbestçe geçer, burada % 90'ı inaktif formlara metabolize olur ve düşük fetal maruziyetle sonuçlanır. Kalsinörin inhibitörlerine fetal maruziyet, maternal takrolimusun yaklaşık %70'inde ve maternal siklosporin konsantrasyonunun % 37-64'ünde gözlenir. Buna rağmen, doğum anamoli riskiyle ilgili ilk endişeler, büyük çalışmalarla desteklenmemiştir. Böbrek nakli alıcılarının gebeliğinde; kan basıncı, böbrek fonksiyonu, proteinüri, kan glukozu, idrar kültürü ve kalsinörin inhibitör plazma seviyelerinin değerlendirilmesini içerecek şekilde yoğunlaştırılmış klinik ve laboratuvar izlemeyi gerektirir. Brinci ve ikinci trimesterde her 2-4 haftada bir ve daha sonra her 1-2 haftada bir takip önerilir. Sitokrom P4503A'nın artan aktivitesi, artmış maternal kan hacmi ve gebelik sırasında azalmış albümin ve hemoglobin konsantrasyonları, nispeten değişmemiş bağlanmamış (aktif) ilaç konsantrasyonları ile daha düşük kan kalsinörin inhibitörü konsantrasyonlarına neden olabilir. Belirgin hipoalbüminemi veya anemisi olan kadınlarda yüksek bağlanmamış konsantrasyonlara ve olası toksisiteye neden olabilir. Özellikle hamilelik sırasında takrolimus dozu artışları yapılanlarda doğum sonrası konsantrasyonlar takip edilmelidir. Valgansiklovir ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri dahil olmak üzere diğer potansiyel fetotoksik ilaçlar, hamilelik onaylanmadan önce veya bu sırada kesilmelidir.

6-Gebelikte Allogreftte Riskler: Gebelik bağışıklığı baskılayan bir durum olarak kabul edilse de, aslında araştırmalar gebeliğin redlerin meydana gelebileceği modifiye ve aktif bir durum olduğunu gösteriyor. Kreatininini azaltan ve GFR'deki düşüşü maskeleyebilen gebeliğin hiperfiltrasyonu nedeniyle, allogreft fonksiyonunun izlenmesi gebede karmaşıktır. Serum kreatinini gebeliğin 4-6. haftalarında azalmalı, ikinci trimesterde stabil kalmalı ve üçüncü trimesterde neredeyse gebelik öncesi değerlerine yükselmelidir. İlk trimesterde serum kreatinininde azalmama veya gebelik öncesi bazal değerin artışı endişe vericidir. Ultrason, proteinüri ölçümü, donöre özgü antikorlar ve olası allogreft biyopsisi de dahil olmak üzere neden hızla araştırılmalıdır. Uluslararası transplant gebe kayıtları (TGK)’ndan 1967–2016 gebe kalma yıllarına ait veriler, gebe renal alıcılarda biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranlarının doğum sonrası yaklaşık % 0.9-1 oranında olduğunu göstermektedir.Yakın zamanda yapılan bir metaanaliz, nakillerin gebe ve gebe olmayan alıcılarında akut rejeksiyon oranlarının benzer olduğunu göstermiştir. TGK verilerine göre, böbrek greftlerinin % 6'sı gebeliğin 2 yılı içerisinde kaybedilmektedir. 2009'da Avustralya'da yapılan bir çalışma, ilk canlı doğumdan sonra nakledilen 120 kadını, gebe olmayan, nullipar ve nakil olmuş kontrol hastaları ile karşılaştırdı. Canlı doğum yapma öyküsü, 20 yıllık greft kaybı riski ile ilişkili değildi. Mohammadi ve ark. organ nakli yapılan 35 kadında 56 gebeliği inceledi. Hastaları böbrek fonksiyonlarına göre sınıflandırdıklarında; serum kreatinin >140 mmol/L olanlarda böbrek fonksiyonlarında kötüleşme ve allogreft kaybı olasılığı daha yüksekti. Bu çalışma greft sonuçlarının gebelik öncesi greft fonksiyonuna bağlı olduğunu göstermektedir.

7-Bebekte Riskler: Edith Helm’in zamanında doğmuş bebeklerinin aksine, çoğu bebek böbrek nakilli annelerden erken doğar (ortalama 35.9±3.4 ay). % 51'i 37 haftadan önce ve % 21'i ise 34. haftadan önce doğar. Genel popülasyonda bu oran %10 dur. Organ nakli olmuş anneler % 10 düşük doğum ağırlığına sahip bebek doğururlarken, genel popülasyonda bu oran %1 dir. Böbrek alıcılarının çocukları üzerine yapılan çalışmalarda; entelektüel bozukluk veya gelişme anomalisi, ölü doğumlar ve erken perinatal ölümler (doğumdan 24 saat sonra) transplant olmayan popülasyona göre daha sık görülür. Konjenital sitomegalovirüs insidansı nakil alıcılarından doğan bebeklerde iyi tanımlanmamış olup daha fazla olup olmadığı belirsizdir.

8-Annede Riskler: Böbrek nakli alıcılarının TGK raporlarında preeklampsi oranı genel nüfustaki % 2-5 ile karşılaştırıldığında belirgin şekilde daha yüksektir (% 30). Böbrek nakli alıcılarında preeklampsi kronik hipertansiyon ve önceden olan preeklampsi öyküsü ile ilişkilendirilmiştir. Nakil alıcıları için sezaryen en yaygın doğum şeklidir. TGK’ya göre genel popülasyon ile karşılaştırıldığında (% 32), renal alıcıların % 53 oranında sezaryen ile doğum yaptığı belirlendi.

9-Emzirme: Emzirme ile ilgili kararlar verilirken, bebeğin emzirilirken immünsupresyona maruz kalmasının in-utero maruziyetten daha düşük olduğu bilinmelidir. Maternal prednizon dozunun %0.35-0.58'i bebeğe emzirme ile geçse de kortikosteroid kullanımı bebek için güvenli kabul edilmektedir. Siklosporin’in en fazla % 2'sini bebek alır. Takrolimus için maternal dozun % 0.06-0.5'i süte geçer. 2002'de nakil ile ilgilenen medikal ekip arasında yapılan bir ankette katılımcıların %67'si kadın alıcılara emzirmeyi tavsiye etti. Buna karşılık, 2003’te Amerikan Transplantasyon Derneği; emzirmenin kesinlikle renal alıcılarda kontrendike olduğu görüşünü yayınladı. Ancak bu profesyonel bildiriye rağmen artan oranlarla, böbrek nakli alıcı kadınları bebeklerini daha sık emzirmektedir.

10-Özel, Dikkat Edilecek Durumlar: Kronik hipertansiyon, anti-fosfolipid antikor varlığı, gebelik hipertansiyonu ve obezite genel toplumda preeklampsi için risk faktörleri olmasına rağmen transplant alıcılarında özel olarak bu konu çalışılmamıştır. Mikofenolat’tan azatioprine geçiş rejeksiyonu artırabilir. Ajaimy ve ark.’nın 11 renal transplantlı gebeden oluşan retrospektif çalışmalarında sekiz gebe yüksek riskli gebelikti. Riskli grupta bir ölü doğum ve iki gebede ikinci üç aylık dönemde düşükler tesbit edildi. Üç kadında preeklampsi gelişti. Riskli olanların erken doğum olasılığı daha yüksekti. Sekiz hastadan üçünde doğumdan sonraki bir yıl içinde gelişen antikor aracılı red greft kaybına neden olmuştu.

11-Renal Nakil Sonrası Babalık: Böbrek yetmezliğinde erkek infertilitesi yaygın olup nedeni çok faktörlüdür. Böbrek yetmezliği olan erkeklerin %50'sinde hipotalamik-hipofiz-gonadal aksta düzensizlik ile testosteron düşüklüğü oluşur. Primer böbrek hastalığı da hipogonodizme neden olur. Örneğin otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı astenozoospermi ile ilişkilidir. Böbrek yetmezliği olan erkeklerde genellikle spermatogenez bozulur, daha düşük meni hacmi ve azalmış sperm saptanır. Ek olarak, erektil disfonksiyon böbrek yetmezliği popülasyonunun yarısından fazlasında tesbit edir. Nakil ameliyatı erkekte üreme riskleri doğurur. Çünkü retroperitoneal maruziyet, vas deferens dahil olmak üzere spermatik kord yapıları ve testis kan teminini bozulabilir. Başarılı nakil genel olarak erkek fertilitesi ile sonuçlanır. Bir seride, hipogonadizm nakil sonrası hastaların yarısından fazlasında testosteron seviyelerinin normalleşmesi ile nakilden sonra ilk yıl içinde düzelmiştir. Kalıcı oligoastenozoospermili erkek transplant alıcıları için, intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu ile başarılı gebelik bildirildi. Norveç renal kayıt verilerinde, erkeklerin Mikofenolat ürünlerini alması, rahimde maruz kalan fetus kadar malformasyon riski yüksek değildi. Kayıt verileri ayrıca babanın kortikosteroidler, kalsinörin inhibitörleri ve azatioprin almasının obstetrik komplikasyon veya doğum riskine neden olmadığı gösterildi. Sirolimus daha düşük sperm sayısına, dismotiliteye ve spontan gebelik oranlarında azalmaya neden olur. Babalık isteyen nakil alıcıları sirolimusun fertilite üzerindeki potansiyel etkileri ile ilgili olarak bilgilendirilmelidir. Basiliksimab, anti-timosit globulin ve belatasept ile ilgili veri yoktur.

12-Nakil Sonrası Ebeveynliğin Etik Gerçekleri: 2006 yılında McKay ve ark. organ nakli cerrahlarını ve nefrologları sorgulayan, nakil gebelik yönetimi hakkında bir anketin sonuçlarını yayınladı. Tüm katılımcıların %82'si gebeliği önlemek için tavsiye verdiklerini doğruladı. %15’i hastalara gebelikten tamamen kaçının önerisi yapmıştı. Gebelik hakkında genellemeler tüm böbrek nakli alıcıları için geçerli değildir. Kararlar bilinen riskler temelinde alınmalıdır. Retrospektif bir Hollanda çalışmasında renal nakilli 42 gebeden; doğumdan 1-20 yıl sonra beş (%12) hasta öldü ve çocuklarının yetişkinliğe ulaşmalarını göremediler. Ayrıca kadınların %40'ı çocukları ilkokula gittiğinde diyalize geri döndüler. Etik açıdan bu gerçekleri hekim renal alıcı adayları ile paylaşmalıdır.

13-Kontrasepsiyon: Kontraseptif kullanım için solid organ nakli alıcılarında, 2005’de Amerikan Transplantasyon Derneği bir kılavuz yayınlandı. 2016’da güvenlik ve etkililiğe ilişkin ek bilgiler yayınlandı. Kontrasepsiyon önerileri stabil ve "stabil olmayan" greft fonksiyonu olanlarda ayrıldı. Stabil greft fonksiyonu olan kadınlarda tüm hormonal yöntemler güvenli olarak kategorize edildi. Ancak, kontrolsüz hipertansiyon, inme, tromboz veya hiperkoagülasyon öyküsü olan stabil greft fonksiyonu olmayanlarda bakır ve levonorgestrel RİA güvenli olarak belirlenmiştir. Alıcılarda histeroskopik sterilizasyonun başarılı kullanımı vaka raporlarıyla sınırlıdır. Alıcılarda acil kontrasepsiyon kullanımıhakkında yapılan bir çalışmada 118 kadının %16'sı acil kontrasepsiyon ilaçları kullandığını bildirdi. Ancak gebelik oranları bildirilmedi.

Hazırlayan: Doç. Dr. Ebru GÖK OĞUZ, 09.05.2021

(Klein CL, Josephson MA. Post-Transplant Pregnancy and Contraception. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Mar 17:CJN.14100820)

KBH Progresyonu için Risk Faktörleri (CRIC Çalısması Bulgularına Genel Bakış)

Yükselen KBH prevalansı nedeniyle ABD’de Uluslarası Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü 2001 yılında Kronik Böbrek Yetersizliği Kohort (CRIC) çalışmasını başlattı. Bu çalışmaya, başlangıcından bu yana, KBH'lı kişilerde böbrek ve kardiyovasküler hastalık ilerlemesine ve morbidite/mortaliteye katkıda bulunan faktörleri belirlemek amacıyla yaklaşık 5500 katılımcı dahil edildi. CRIC çalışması KBH progresyonu için risk faktörlerini inceleyen oldukça kapsamlı ve eşsiz bir çalışma olarak nitelendirilebilir.

CRIC çalışması 2001-2008, 2008-2013, 2013-2018, 2018-2023 yılları arasında 4 faza ayrılmış ve farklı alt gruplarla, hasta popülasyonu zenginleştirilmeye çalışılmıştır. Hannan M. ve ark. bu derlemede CRIC çalışması ile ilgili 44 makale ve 54 faktörü incelemiş ve KBH progresyonu ile ilgili faktörleri; (1) sosyodemografik ve ekonomik, (2) davranışsal, (3) genetik, (4) kardiyovasküler, (5) metabolik ve (6) yeni faktörler olarak özetlemişlerdir.

  1. Sosyodemografik ve ekonomik faktörler

Cinsiyet eşitsizlikleri: Kadınlar arasında KBH prevalansı daha yüksek olmasına rağmen ABD Böbrek Veri Sistemi’ne göre erkeklerde böbrek yetersizliği prevalansı daha yüksektir, bu da kadınlarda böbrek fonksiyonlarında düşüşün daha yavaş olabileceği veya kadınların böbrek yetersizliği gelişmeden vefat ediyor olabileceğini düşündürmektedir. CRIC çalışmasında geniş kapsamlı veriler, bu eşitsizlikler için olası açıklamaları inceleme fırsatı sağladı. Erkekler ile karşılaştırıldığında, kadınların daha düşük sosyoekonomik durum, daha yüksek vücut kitle indeksi ve bel çevresi, daha düşük fiziksel aktivite, daha yüksek serum fosfat, FGF-23 ve LDL kolesterol seviyeleri, daha düşük HDL kolesterol ve eGFR gibi olumsuz risk faktörlerine sahip olma oranı daha yüksekti. Ayrıca, kadınların kardiyoprotektif ilaç kullanımını bildirme oranı daha düşüktü. Buna rağmen, kadınlarda böbrek yetersizliği oranları erkeklerden daha düşüktür (3.1’e karşı 3.8 100 kişi/yıl). Sosyodemografik, klinik ve laboratuvar özelliklerle ilgili gerekli düzeltmelere rağmen, regresyon analizinde kadınlar erkeklere kıyasla %28 daha düşük böbrek yetersizliği riskine sahipti. Bu eşitsizlik endojen östrojenlerin koruyucu etkisi olarak açıklanmaya çalışılmıştır.  

Irksal/etnik eşitsizlikler: ABD’de ırksal/etnik azınlıkların KBH progresyonu yaşama olasılığı beyaz bireylerden daha yüksektir. Ortalama 6.6 yıllık takip sürecinde, Hispanik ve Hispanik olmayan siyah bireylerde, Hispanik olmayan beyaz bireylere kıyasla yaklaşık iki kat daha yüksek oranda böbrek yetersizliği gözlendi. Aşağıda detaylı bir şekilde bahsedildiği üzere APOL1 geni, Afrika kökenli bireylerde KBH progresyonunda önemli bir rol oynamaktadır.

Nefroloji takibi: Tahmin edildiği üzere,nefroloji takibi bildiren bireylerde RAAS blokeri kullanma oranı daha yüksekti. Bununla birlikte, öncesinde nefroloji takibi olma, daha düşük KBH progresyonu ile ilişkili bulunmadı. Bunun olası nedenleri arasında, CRIC katılımcıları arasında kılavuz tarafından önerilen tedavi hedeflerinin genel olarak yüksek başarısı veya ilaç ek ödemesi, ulaşım gibi ölçülmemiş diğer faktörlerin yer alması düşünüldü.

  1. Davranışsal faktörler

Sağlıklı yaşam tarzı: Sigarayı bırakmış veya hiç sigara içmemiş olmak, aktif sigara içmeye kıyasla KBH progresyonu riskinin azalmasıyla ilişkilendirildi. Fiziksel aktivite, daha düşük KBH progresyonu ile ilişkili değildi, ancak Amerikan Kalp Derneği tarafında önerilen fiziksel aktivite kılavuzlarını karşılayan bireylerin ölüm riski daha düşüktü. KBH olan bireyler için yaşam tarzı danışmanlığına daha fazla vurgu yapılması, bu popülasyondaki sonuçları iyileştirebilir. Vücut kitle indeksi 25 kg/m2 olan bireylerde KBH progresyonu riski daha düşüktü.

Diyet: Gözlemsel çalışmalar ve klinik araştırmalar, diyetle alınan yüksek sodyum ve düşük potasyum alımının yüksek kan basıncı ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada ise yüksek üriner sodyum atılımının (24 saatte ≥195 mmol) ve yüksek üriner potasyum atılımının (24 saatte ≥67 mmol) KBH progresyonu için daha yüksek risk ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Bu bulgular diyetle potasyum alımı ile kan basıncı arasındaki ters ilişki olduğunu belirten çalışmalarla çelişmekle birlikte, bu ilişkinin anormal potasyum hemostazı ve RAAS blokerlerinin etkisi nedeniyle KBH durumunda daha karmaşık olduğunu düşündürmektedir.

Sağlıklı beslenme düzenlerinin genel popülasyonlarda KBH riskini azalttığı gösterilmiştir ancak KBH progresyonu ile bir ilişki olduğuna dair veri çok fazla yoktur. Hu ve ark. gıda sıklığı anketlerini kullanarak 2403 CRIC katılımcısı için çeşitli diyet yaklaşımlarında sağlıklı beslenme puanlarını hesapladı. Alternatif Akdeniz Diyeti ile sağlıklı beslenme puanları ve KBH progresyonu riski arasında en güçlü düzeyde ters bir ilişki olduğunu gözlemlediler. Bu bulgular, KBH'li bireyler için beslenme danışmanlığının, tekil besin öğelerini yönetmeye ek olarak, genel gıda bazlı diyet modellerinin değerlendirilmesini ve bu diyet model önerilerini içermesi gerektiğini göstermektedir.

Uyku: Ricardo ve ark. tarafından 431 kişide bilek aktigrafisi kullanılarak yapılan uyku değerlendirmesinde, yüksek uyku bölünmesi olanlarda KBH riskinin daha yüksek olduğu gözlendi. Ayrıca uyku bölünmesinde artış ve uyku süresinde kısalmanın, eGFR'de daha hızlı düşüş ve zamanla proteinüride artış ile ilişkili olduğu tespit edildi. Uyku kalitesinin azalmasının zararlı etkileri; kan basıncında ve kalp hızında akut artışlar, sempatik sinir sisteminin aktivasyonu, artmış tuz tutulumu ve glukoz metabolizmasındaki değişikliklere bağlı olabilir.

  1. Genetik faktörler

Afro-Amerikan bireylerde APOL1 geni varlığı daha yüksek KBH progresyon riskiyle ilişkilendirilmiştir. Parsa ve ark. CRIC çalışması ve Afrika Amerikan Böbrek Hastalığı ve Hipertansiyon çalışmasından elde edilen verileri kullanarak APOL1'i kodlayan gendeki iki ortak dizi varyantının (G1 ve G2) KBH progresyonu üzerindeki etkilerini inceledi. APOL1 yüksek risk grubundaki siyah bireyler, diyabet veya kan basıncı seviyesinden bağımsız olarak beyaz bireylere göre daha hızlı eGFR düşüşü ve KBH progresyonu riskine sahipti.  Bu konuda Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) öncülüğünde yürütülen ve devam etmekte olan çok merkezli ve sponsorlu APOLLO (APOL1 Uzun Süreli Böbrek Nakli Sonuçları Ağı) çalışması ile, böbrek donörleri ve alıcılarındaki APOL1 nefropati risk varyantlarının etkilerini prospektif olarak değerlendirmesi ve APOL1 testinin klinik rolünü tanımlaması beklenmektedir.

  1. Kardiyovasküler faktörler

Atriyal fibrilasyon: Atriyal fibrilasyon, KBH'li yetişkinler arasında oldukça yaygındır ve olumsuz kardiyovasküler sonuçlarla ilişkilidir. Bununla birlikte, atriyal fibrilasyon ile böbrek yetersizliği arasındaki ilişki tam olarak aydınlatılamamıştır. Bansal ve ark. bu ilişkiyi incelemek üzere 9 yıl süreyle CRIC katılımcıları arasında atriyal fibrilasyon gelişen bireylerin böbrek yetersizliği riskini incelemişti. Atrial fibrilasyon gelişmesi, özellikle Hispanik olmayan beyazlarda 3 kat daha yüksek oranda böbrek yetersizliği riskiyle ilişkiliydi. Bu bulgunun olası açıklaması, zamanla atriyal fibrilasyonun neden olduğu kardiyak hemodinamideki değişikliklerin böbrek fonksiyonunda bir azalmaya neden olabileceğidir. Bu çalışma, KBH'li erişkinlerde atriyal fibrilasyonu belirlemenin klinik önemini vurgulamaktadır.KBH olmayan popülasyonlarda atriyal fibrilasyon için antikoagülasyonun yararını destekleyen güçlü kanıtlar olmasına rağmen, KBH olan hastalar için klinik fayda çok net değildir. Bu konuyu daha detaylı inceleyen klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. 

Hipertansiyon: KBH progresyonunu önlemek için optimum kan basıncı hedefi ile ilgili büyük tartışmalar vardır. Anderson ve ark. sistolik kan basıncının >130 mmHg olmasının daha yüksek böbrek yetersizliği riskiyle ilişkili olduğunu öne sürdü. Bu bulgu, Amerikan Kalp Derneği’nin KBH’li bireylerde kan basıncı hedefini <130/80 mmHg önermesiyle tutarlıdır.

Damar sertliği: Daha önce yapılan çalışmalarda arteriyel sertliğin KBH’de ölüm ve kalp yetmezliğine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, arteriyel sertliğin KBH progresyonundaki rolü tam olarak bilinmemektedir. Townsend ve ark. 2500 CRIC katılımcısında yaptığı incelemede arteriyel sertliğin yüksek olduğu bireylerde böbrek yetersizliği riskini %37 oranında yüksek tespit etmiştir.

  1. Metabolik faktörler

FGF23: Kemik/mineral bozukluğu, KBH'nın iyi bilinen bir komplikasyonudur. FGF23, proksimal tübülde fosfat geri emilimini azaltarak fosfatüriyi indükler.Yüksek FGF23'ün, serum fosfat veya paratiroid hormonundaki artışlardan daha erken gelişen ortak bir KBH belirtisi olduğu bilinmektedir. Isakova ve ark. eGFR ≥30 ml/dk/1.73m² olan bireylerde FGF23’ün KBH progresyonu için bir risk faktörü olduğunu tanımlamasıyla, FGF23’ün risk sınıflandırması amacıyla kullanılabileceği gündeme gelmiştir. Ayrıca bu bulgular evre 3B/4 KBH hastalarında Lantanum karbonat ve/veya Nikotinamidin serum fosfat ve FGF23 üzerindeki etkilerini değerlendiren COMBINE (KBH’lilerin fosfor bağlayıcılar ve Nikotinamid ile optimal yönetimi) çalışmasına klavuz olmuştur. Çalışma sonucunda her iki tedavinin de 12 ay boyunca serum fosfat veya FGF23’ü önemli ölçüde düşürmediği gözlendi, bu nedenle KBH’li bireylerde fosfat ve FGF23’ün azaltılması amacıyla yeni yaklaşımlar gerekecektir.   

Üriner oksalat: İdrar oksalatının ana kaynakları hepatik sentez, askorbik asidin parçalanması ve diyettir. Waikar ve ark. 24 saatlik idrarda oksalat atılımı yüksek olanlarda böbrek yetersizliği riskini %45 daha fazla bulmuşlardır. Üriner oksalat atılımını düşürmeye yönelik diyetsel ve farmakolojik müdahalelerin KBH ilerlemesi üzerine etkisi olup olmadığının değerlendirilmesi gerekir.

  1. Yeni faktörler

Akut böbrek hasarı (ABH): CRIC çalışma havuzundaki verilerin değerlendirilmesinde, ABH’nın KBH’li bireylerde idrar protein/kreatinin oranındaki artışla bağımsız olarak ilişkili olduğu düşünülmüştür. Hsu ve ark. tarafından yapılan bir çalışma ise hastanede yatan CRIC katılımcılarında ABH’nın ciddiyetini sistematik olarak değerlendirme konusunda ışık tutacaktır.

Tübüler hasar biyobelirteçleri: Liu ve ark.24 saatlik idrardan ötrofil jelatinaz ilişkili lipokalin seviyesi yüksekliğinin, eGFR ve proteinüriden bağımsız olarak KBH progresyonu ile ilişkili olduğunu bildirdiler, ancak bu biyobelirteç KBH progresyonu tahminini konusunda kullanım kolaylığı sağlamadı. Benzer şekilde Hsu ve ark. eGFR ve albüminüri içeren bir klinik modelde KBH progresyon riskinin tahmin edilmesinin, böbrek tübüler hasar biyobelirteçlerinin (nötrofil jelatinaz ilişkili lipokalin, üriner böbrek hasarı molekülü-1, N-asetil-β-D-glukozaminidaz karaciğer yağ asidi bağlayıcı protein vb.) eklenmesiyle iyileşmediğini belirtmişlerdir. Bu bulgular, KBH progresyonunda eGFR ve albüminüri gibi geleneksel biyobelirteçlerin yüksek prediktif/performans değerinin önemini belirtti ve tübüler hasar biyobelirteçlerinin ölçümünün risk tahmini için ek bilgi sağlamadığı gerçeğinin altını çizmektedir.

CRIC Çalışması Bulgularının Klinik Etkileri ve Sınırlamaları

CRIC Çalışması, KBH progresyonu için risk faktörlerini anlamamıza önemli katkılar sağlamıştır. Bulgular tüm KBH hastalarına genellenemeyebilir, çünkü katılımcılar belli klinik merkezlerden seçilmiştir ve Glomerülonefrit, Polikistik böbrek hastalığı gibi belirli dışlama kriterleri uygulanmıştır. Bununla birlikte, CRIC çalışması katılımcılarının >%70’i diyabet ve hipertansiyona sekonder son dönem böbrek hastalığı olan bir popülasyondur. 

Gelecekteki Yönlendirmeler

CRIC çalışması 2018 yazında 4.aşamasına başladı. Bu aşamada çalışma protokolü, parmak ucu kreatinin testi ve idrar albümin ölçümleri ile böbrek fonksiyonunun aylık olarak izlenmesini içeren birkaç yeni, uzaktan veri toplama faaliyetini ekledi. Diğer ev tabanlı testler olan entegre kalp atış hızı ve aktivitesinin, aritmilerin ve uykuda düzensiz solunum değerlendirmesini de kapsadı. Ayrıca risk faktörlerine dayalı bireysel risk tahmini veren denklemleri geliştirmek ve test etmek, CRIC 4.aşamasının yüksek öncelikli hedefi olacaktır.

Hazırlayan: Uzm. Dr. İlyas ÖZTÜRK,19.05.2021

(Hannan M, Ansari S, Meza N, Anderson AH, Srivastava A, Waikar S, Charleston J, Weir MR, Taliercio J, Horwitz E, Saunders MR, Wolfrum K, Feldman HI, Lash JP, Ricardo AC & CRIC Study Investigators. Risk factors for CKD progression: overview of findings from the CRIC study. CJASN(2021Apr). 16:648–659, doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07830520)

Membranöz Nefropati Terapötik Yaklaşımının Evrimi

Mayıs 2021 NDT’de yayınlanan bu derlemede Ponticelli ve arkadaşları, membranöz nefropati (MN) tedavisinde yıllar içindeki gelişmeleri özetlemişlerdir.

70’li yıllarda siklofosfamid ile yapılan çalışmalarda proteinürünin azaldığı görülmüş. 1 yıllık takiplerde semptomatik tedaviye üstünlüğü gösterilememiş. Başka bir çalışmada, klorambusil, farklı tipte glomerülonefritli 41 hastaya en az 1 yıl süreyle uygulanmış; MN'li 16 hastanın 9'unda tam remisyon (TR) elde edilmiş. Bununla birlikte, 41 hastanın 3'ünde kanser gelişmiştir. Üç randomize kontrollü çalışma (RKÇ)’da, prednizon tedavisi ile semptomatik tedavinin etkileri karşılaştırılmış ve hiçbirinde tek başına prednizonun net bir yararı gösterilememiştir.

80’li yılların başında Ponticelli rejimi uygulanmaya başlanmıştır. Bu protokolde, düşük terapötik indeksi ve farklı yan etkileri olan iki ilacı değiştirmek, iki ilacın her birinin yalnızca 3 aylık kümülatif bir sürede verilmesiyle etkili tedavi ile beraber, yan etkiler az görülmüştü. Sitotoksik ilaç olarak başlangıçta klorambusil kullanıldı. Yapılan randomize kontrollü çalışmada Ponticelli rejimi uygulanan 32 hastanın 26'sında remisyon saptanmış. 30 aylık bir takip sonrası %37,5 tam, % 34 parsiyel remisyon (PR) saptanmış. Kontrol grubunda ise %30 PR veya TR gelişmiş, tedavi grubunda böbrek fonksiyonlarının korunduğu gözlenmişti.

90’lı yılların başında Ponticelli rejimi ile tek başına kortikosteroid (Ks) kullanımı RKÇ ile karşılaştırıldı. 4,5 yıllık takip sonrasında Ponticelli rejimi uygulanan hastalarda %60 TR ve PR görüldü. % 21 relaps saptandı. Tek başına Ks alanlarda ise % 38 TR veya PR saptandı. İki çalışmanın 10 yıllık takip sonrası fonksiyone böbrek ile hayatta kalma olasılığı, klorambusil içeren Ponticelli rejimi verilen hastalarda (% 92) kontrollere göre (% 60) anlamlı derecede daha iyiydi.

90’lı yılların sonunda Ponticelli rejiminde kullanılan klorambusil ile siklofosfamid karşılaştırıldı. Genel olarak, her iki tedavi de benzer etkinlik gösterdiği, ancak siklofosfamidin daha iyi tolere edildiği görülmüştü.

2007’de siklofosfamid içeren Ponticelli rejimi uygulanan RKÇ’nin 10 yıllık takip sonucu yayınlandı. Diyaliz olmadan sağkalım, tedavi verilenlerde % 89'a karşı kontrol grubunda % 65 idi. Tedavi grubunda ciddi yan etki bildirilmedi. Ortalama kan basıncı değerleri, serum kolesterol seviyeleri ve yaşam kalitesi indeksi, tedavi edilen kolda önemli ölçüde daha iyiydi.

Alkilleyici ajanların kullanımıyla ilgili bir endişe konusu malignite riskidir. Kanser sıklıkla MN ile ilişkilidir. Sistematik bir gözden geçirme ve meta-analiz, MN'li beyaz ırkta tahmini kanser prevalansının % 10 olduğunu bildirmiştir.

Uzun süreli (6-12 ay) oral veya aralıklı intravenöz siklofosfamid(CYC) temelli rejimlerin de MN'li hastalarda yararlı olduğu kanıtlanmıştır, ancak güçlü prospektif RKÇ'lerde etkinlik ve güvenlik açısından yeterince değerlendirilmemiştir.

2005’den sonra kalsinörin inhibitörleri ile ilgili çalışmalar yapılmıştır. Kalsinörin inhibitörleri (siklosporin veya takrolimus), MN'de sıklıkla birinci veya ikinci seçenek olarak kullanılmıştır. Sistematik bir derleme, siklosporinin MN'li hastaların % 60-75'inde proteinüride bir azalmaya neden olabileceğini göstermiştir. Maksimum fayda 3 ay sonra gerçekleşmişti. Bununla birlikte, yanıt verenlerin çoğunda, ilaç kesildikten sonra nefrotik proteinüri nüksetmiştir.

4 yıl önce yayınlanan bir RKÇ  takrolimus+prednizon ile 12 aylık tedavinin etkilerini 6 aylık siklososfamid içeren Ponticelli rejimi ile karşılaştırmıştır. 24 ayda, takrolimus grubundaki hastaların % 60'ı, Ponticelli rejimindekilerin % 86'sı kalıcı remisyondaydı, aradaki fark anlamlıydı. Remisyon sonrası nüks oranı sırasıyla % 20 ve % 5,7 saptanmıştı. Fosfolipaz-A2 reseptör (PLA2R) antikor titreleri ile remisyon veya direnç arasında önemli bir ilişkisi bulunmuştu. Siklofosfamid kullanan hastalarda amenore riski daha yüksekken, takrolimus kullananlarda reversibl nefrotoksisite riski daha yüksekti.

Mikofenolat mofetil (MMF) de kullanılmıştır. Retrospektif bir çalışmada MMF (2x1 gr/gün, 12 ay) ile CYC (1,5 mg / kg / gün, 12 ay) tedavileri karşılaştırılmış. Her iki gruba da Ks verilmiş. 12. ayda remisyon MMF grubunda % 66 iken, CYC grubunda % 72 idi. MMF grubunda daha fazla nüks saptanmıştı.

1 yıl boyunca haftada iki kez 1 mg intramüsküler veya subkutan enjeksiyonla uygulanan sentetik ACTH, MN’li beş hastada proteinüriyi önemli ölçüde azaltmıştır. Başka bir RKÇ’de 1 yıllık ACTH tedavisi ile CYC içeren Ponticelli rejimi (6ay) karşılaştırılmış. 32 hastalık bu çalışmada ortalama 24 aylık bir takip sonunda, remisyon oranları benzer saptanmış. Sentetik ACTH kullanımı da birçok yan etki ile ilişkilendirilmiştir. Bir metaanaliz, sentetik veya doğal ACTH ile tedavi edilen 149 MN'li hastada toplam TR veya PR oranının 12. ayda % 69 ve >24 aylık takipte % 95 olduğunu bildirdi. İlaç iyi tolere edilmişti, ödem ve uykusuzluk en sık görülen yan etkiler olarak saptanmıştı.

Rituximab (RTX), CD20 lenfositlerini çoklu mekanizmalar yoluyla öldüren bir monoklonal antikordur. Etkinliği ilk olarak 19 yıl önce sekiz MN'li hastada Remuzzi ve ark. tarafından test edilmiştir. RTX 4 hafta boyunca her hafta 375 mg / m2 dozda verilmiş. 4 hafta sonra proteinüri ortalama 8,7'ten 3,9 gr/gün'e düşmüş ve bu seviyelerde stabil kalmıştı.

Remuzzi ve ark.nın retrospektif geniş bir kohortunda RTX, MN'li 100 hastada birinci veya ikinci basamak tedavi olarak kullanılmıştı. Doz, 4 haftalık 375 mg/m2 tek bir infüzyona ve ardından CD19 + B hücresi/mm3 5’in üzerinde saptanırsa ikinci bir doza kadar değişmiştir. Ortalama 29 aylık takipten sonra 27 hastada TR ve 38 hastada PR gelişmiş. Yanıt veren 65 kişiden 18'inde (% 28) nüks gelişmiş. Yanıta kadar geçen medyan süre 7 aydı. Sonuçlar daha önce tedavi almamış hastalarda ve daha önce başka rejimlerle tedavi edilmiş hastalarda benzerdi. Ciddi bir yan etki bildirilmemişti.

The MEmbranous Nephropathy Trial Of RTX (MENTOR) çalışmasında RTX 1. ve 15. günler 1000 mg, TR olmaması durumunda 6. ayda ikinci bir kür ile 3,5 mg /kg/gün başlangıç dozunda uygulanan siklosporin (hedef çukur kan seviyesi 125-175 ng/mL) tedavileri karşılaştırılmış. 12 ayda, RTX grubundaki 65 hastanın 39'unda (% 60) ve siklosporin grubundaki 65 hastanın 34'ünde (% 52) TR veya PR gelişmiş. 24 ayda RTX grubunda 39 hastada (% 60) ve siklosporin grubunda 13 hastada (% 20) TR veya PR saptanmış. Ciddi yan etkilerin görülme sıklığı sırasıyla % 17 ve % 31 bildirilmişti. Artmış serum kreatinin seviyeleri ve gastrointestinal olaylar siklosporin ile daha sık görülürken, kaşıntı ve infüzyonla ilgili reaksiyonlar RTX ile daha yaygındı. 12. ayda RTX ve siklosporin arasında remisyonda bir fark yoktu, ancak çalışma tasarımına göre, siklosporin kesildikten sonra proteinürinin sıklıkla nüksettiğine dair kanıtlara rağmen siklosporin 2 ay sonra kesildi. Beklendiği gibi, 12 ay sonra sık sık proteinüri relapsları olmuştur, bu da 24 ayda gözlemlenen remisyondaki farklılığı açıklamaktadır. Ancak çalışmaya GFH > 40 ml/dak olan hastalar alınmış. Bu çalışma, GFH'ı azalmış hastalar çalışmaya alınmasaydı ve yanıt veren katılımcılar bir yıl daha düşük dozlarda siklosporin ve prednizonu kullanmaya devam edebilselerdi daha ikna edici olabilirdi. RTX ile 2 yılda TR oranı, GEMRITUX çalışmasında ve siklik bazlı RKÇ'lerde  gözlemlenenden % 35 daha iyiydi. Bununla birlikte, yanıt, ikinci tedavide daha geç ortaya çıkabilir.

Gözlemsel çalışmalar, PLA2R antikorlarının yüksek titrelerinin RTX ile tedaviye daha düşük yanıt oranları ile ilişkili olduğunu, düşük antikor titrelerinin ise daha yüksek spontan remisyon oranları ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca, anti-PLA2R antikorları, RTX ile remisyon elde eden hastalarda genellikle negatiftir. Takrolimus tedavisi veya Ponticelli rejimi ile benzer sonuçlar gözlendi. Daha yakın zamanlarda, GEMRITUX çalışması, anti-PLAR antikorlarının pozitifliğinin ve titresinin tedavi yanıtını öngördüğünü gösterdi. Daha da ilginç olanı, MENTOR çalışmasında yanıt verenler arasında anti-PLA2R otoantikorlarındaki düşüş, siklosporin grubuna göre RTX grubunda daha hızlı idi. Aynı zamanda düşen antikor miktarı daha fazlaydı ve daha uzun süre düşük kaldığı saptandı.

Bugün, primer MN'nin, dolaşımdaki antikorların bir podosit antijenine bağlanmasıyla indüklenen in situ immün kompleks oluşumunun neden olduğu bir otoimmün hastalık olduğuna dair kanıtlarımız var (hastaların % 60-80'inde anti-PLA2R, % 10'da anti-THSD7A pozitif). Büyük önem taşıyan, anti-PLA2R antikorlarının serum seviyeleri, hastalık aktivitesi ile ilişkilidir ve tedaviye yanıtı ve uzun vadeli sonucu predikte edebilir. Düşük bazal ve azalan anti-PLA2R antikor seviyeleri, spontan remisyonu öngörebilir, böylece konservatif tedaviyi desteklerken, başlangıçta yüksek olan veya artan anti-PLA2R antikor seviyeleri, NS veya böbrek fonksiyonunda bozulma ile ilişkilidir ve immünsupresif tedavinin bir an önce başlamamız konusunda bize yol gösterebilir. Yeniden ortaya çıkan veya artan antikor titreleri genellikle klinik bir nüksten önce gelir; bu tedavimizi azaltmaya yardımcı olabilir.

Birkaç tedavinin remisyon olasılığını artırdığı ve böbrek fonksiyonunu koruduğu gösterilmiş olmasına rağmen, otoantikorların üretiminde B lenfositlerinin temel rolü, MN'de sitotoksik ilaçların veya RTX'in kullanımını desteklemektedir. Bununla birlikte, iki stratejiden hangisinin en iyi olduğunu belirlemek zordur, çünkü sitotoksik tedaviye yanıt vermeyen bazı hastalar RTX'e yanıt verebilir ve bunun tersi de geçerlidir. İki uzun vadeli RKÇ, klorambusil veya CYC ile siklik Ks’lere dayalı siklik tedavilerin etkinliğini ve güvenliğini test ederken, iki RKÇ, RTX tedavisinin kısa vadeli sonuçlarını bildirmiştir.

Çıkarım ve Sonuç: Primer MN, yetişkinlerde nefrotik sendromun (NS) sık görülen bir nedenidir. Tedavi edilmeyen hastalarda, sonuç değişkendir, hastaların üçte biri remisyona girerken, geri kalanı proteinüri veya son dönem böbrek hastalığına ilerleme gösterir. Randomize klinik araştırmalar, her iki ayda bir alkilleyici bir ajan ile intravenöz ve oral Ks’lerden oluşan 6 aylık bir siklik rejimin etkinliğini bildirmiştir (Ponticelli rejimi). Bu rejimin potansiyel yan etkileri, Ks’lerin ve alkilleyici ajan kullanımının her birinin 3 ayı geçmemesi nedeniyle sınırlıydı. 10 yıla kadar takipli iki randomize çalışma, bu döngüsel tedavinin uzun vadeli etkinliği ve güvenliği hakkında güvence sağlamıştır. Kalsinörin inhibitörleri de başarıyla kullanılmıştır. Bununla birlikte, yanıt verenlerin çoğunda NS, ilaç kesildikten sonra nüksetmiştir. Mikofenolat tuzları ve ACTH ile çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Gözlemsel çalışmalar RTX ile iyi sonuçlar bildirdi. İki kontrollü çalışma, RTX'in tek başına antiproteinürik tedaviye ve siklosporine üstünlüğünü göstermiştir. Bu yazının kabülünden sonra yayınlanan RI-CYCLO çalışmasında RTX ile CYC’li siklik tedavi (Ponticelli rejimi) karşılaştırılmış. Takip süresince tam ve parsiyel remisyon yanıtları gruplar arasında benzer olarak saptandı.Mevcut sonuçlar, MN'li hastaların çoğunun PLA2R'ye karşı dolaşan antikorlara sahip olduğunun keşfiyle birlikte, MN'de sitotoksik ilaçların veya RTX'in kullanımını desteklemektedir.

Şu anda, RTX tedavisinin uygulanmasının daha kolay olduğunu ve daha düşük toksisiteye sahip olduğunu varsayabiliriz, ancak etkinliği sitotoksik ilaçlarla tedavilere benzerdir. Bununla birlikte, optimal RTX dozajı hala tanımlanmamıştır ve mevcut RKÇ'lerin takip süreleri kısadır. Ayrıca MENTOR çalışmasında 12.ayda siklofosfamid ile daha az etkinlik olmadığı, 24. ayda ise RTX tedavisinin üstün olduğu gösterilmişti. Ancak siklofosfamid 12. ayda aniden kesilmişti, RTX üstünlüğü beklenen uzamış etki ile ilişkili olabilir. Siklik tedaviler ile RTX tedavilerinin birbirine üstünlüğü yoktur. Bir tarafta uzun süredir kullanılan siklik tedaviler (Ponticelli rejimi), diğer tarafta RTX temelli tedaviler mevcuttur. Hasta bazında bireyselleştirilmiş karar vermek en uygun yaklaşım olacaktır.

Hazırlayan: Prof. Dr. Zeki AYDIN,16.05.2021

(Ponticelli C, Patrizia P, Del Vecchio L, Locatelli F. The evolution of the therapeutic approach to membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2021;36(5):768-773. doi: 10.1093/ndt/gfaa014.)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV