Sayı 30, Mayıs 2021

Yeni Glukoz Düşürücü İlaçların Akut Böbrek Hasarı Üzerine Etkileri (Network Meta Analiz Sonuçları)

Diyabet, akut böbrek hasarlanması (ABH) için bağımsız bir risk faktörüdür ve bir ABH epizodu, diyabette önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Geçtiğimiz on yılda, üç yeni sınıf glukoz düşürücü ilaç (Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri, glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1RA'lar) ve sodyum glukoz kotransporter-2 (SGLT2) inhibitörleri) kullanıma girmiş ve yaygın ilaçlar haline gelmiştir. 2016 yılında, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), SGLT2 inhibitörleri ile ilişkili artan ABH riski konusunda uyarı yapmıştı. Ancak, artan kanıtlar, SGLT2 inhibitörlerinin Tip 2 diyabetli hastalar arasında ABH riskini azaltacağını gösterdi. Aynı zamanda GLP-1RA'ların böbrek koruması sağlayabileceğine dair bazı kanıtlar mevcuttur. Bununla birlikte bazı vaka raporları, GLP-1RA'ların ABH gelişimi ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Benzer şekilde, ABH riski DPP-4 inhibitörlerini alan hastalar arasında da tartışmalı bir konudur. Bu üç sınıf glukoz düşürücü ilaç arasında ABH riskini daha iyi anlamak kritik derecede önemlidir ve klinisyenlere ilaç seçimi konusunda yardımcı olacaktır. Bununla birlikte, bu üç sınıf glukoz düşürücü ilaçların ABH riski üzerindeki karşılaştırmalı etkilerine ilişkin bilgiler sınırlıdır. Min Zhao ve arkadaşlarının 2021 yılında yapmış oldukları bu çalışma, üç yeni glikoz düşürücü ilacın, ABH riski üzerindeki etkilerini, kardiyovasküler veya böbrek sonlanım çalışmalarının meta-analiziyle karşılaştırmayı amaçlamıştır.

Bu meta-analizde, ilgili arama terimlerini kullanarak Eylül 2020'ye kadar PubMed, Embase ve Cochrane Central Register of Controlled Trials'da sistematik olarak arama yapıldı. İki araştırmacı, aşağıdaki dahil edilme kriterlerine göre potansiyel çalışmaları belirlemek için makale başlıklarını, özetleri ve tam metinleri bağımsız olarak taradı: olaya dayalı kardiyovasküler veya böbrek sonuç denemeleri; DPP-4 inhibitörleri, GLP-1RA'lar ve SGLT2 inhibitörleri dahil yeni glukoz düşürücü ilaçların; tip 2 diyabeti olan veya olmayan yetişkinlerde, ABH gelişme risklerini inceledi. Tip 2 diyabeti olan veya olmayan 165.738 hastayı içeren toplam 20 çalışma değerlendirmeye alındı. On sekiz çalışma tip 2 diyabetli hastaları ve iki çalışma tip 2 diyabeti olan veya olmayanları içermekteydi. On dokuz çalışmada kontrol grubu olarak plasebo kullanıldı ve bir çalışmada glimepirid kullanıldı. İncelenen çalışmaların özellikleri Şekil 1’de verilmiştir. Birincil analize, sadece tip 2 diyabetli 156.690 hastayı içeren 18 çalışma dahil edildi. İkili meta-analizin sonuçları Şekil 2'de sunulmuştur. DPP-4 inhibitörlerini değerlendiren altı çalışmada, tip 2 diyabetli 53.747 hasta arasında 534 ABH vakası bildirmiştir. DPP-4 inhibitörleri ile, plasebo veya glimepiride göre daha yüksek ABH riski saptanmadı. Benzer şekilde, GLP-1RA'lar (359 vaka / 27.963 hasta) ile plasebo (373 vaka / 28.010 hasta) arasında ABH riskinde (OR, 0.96;% 95 CI, 0.83 ila 1.11;% I250) anlamlı bir fark yoktu. SGLT2 inhibitörlerinde ise (387 vaka / 26.765 hastaya karşı 398 vaka / 20.205 hasta), plaseboya göre daha düşük ABH riski tespit edildi. (OR, 0.76;% 95 CI, 0.66 ila 0.88;% 1250). İkili meta-analizin sonuçları Şekil 2'de sunulmuştur.

Sonuç olarak, mevcut kanıtlar, SGLT2 inhibitörlerinin ABH riskini azaltabileceğini gösterirken, DPP-4 inhibitörleri veya GLP-1RA'lar için bir risk tespit edilemedi.

Şekil 1. Meta-analizde incelenen çalışmaların sayısı

Şekil 2.Her üç grup ilacın kıyaslandığı çalışmalar ve meta-analiz sonuçları

Hazırlayan: Prof. Dr. Erhan Tatar

Zhao M, Sun S, Huang Z, Wang T, Tang H. Network Meta-Analysis of Novel Glucose-Lowering Drugs on Risk of Acute Kidney Injury. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Dec 31;16(1):70-78. doi: 10.2215/CJN.11220720.

Atriyal Fibrilasyonu Olan Hemodiyaliz Hastalarında Rivaroxaban Kullanımının Etkinlik ve Güvenlik Açısından Vitamin K Antagonisti Kullanımı ile Karşılaştırılması: Çok Merkezli, Randomize Kontrollü Çalışma

Giriş: Risk-yarar oranı açısından bakıldığında; böbrek fonksiyonları normal ya da erken evre kronik böbrek hastalığı (KBH) olan atriyal fibrilasyon (AF) hastalarında direkt oral antikoagülanların (DOAK) kullanımı, vitamin K antagonisti (VKA) kullanımından üstündür. Ancak hemodiyaliz hastalarında bu etkinlik günümüzde halen doğrulanmamıştır. Güvenliği ve kullanım dozu ile ilgili veriler sınırlıdır.

Hemodiyaliz (HD) grubunda VKA ile yapılan gözlemsel çalışmalarda tromboembolik olay riski azaltılamadığı gibi, özellikle hemorajik inme gibi kanama komplikasyonları da artmıştır. Ayrıca vasküler kalsifikasyonu artırmaları ile ilgili endişeler de söz konusudur. Orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan AF hastalarını içeren randomize kontrollü çalışmalarda DOAC’ın güvenlik ve etkinlik açısından VKA’ne eşit ya da üstün olduğu gösterildi. Ancak apixaban ile yapılan çalışmada renal fonksiyonlar bozuldukça DOAK ile kanama riskinde azalma şeklinde görülen avantajın azalarak korunduğu görüldü. Bu çalışmada (Valkyrie çalışması) AF’si olan HD hastalarında rivaroxaban kullanımı, güvenlik ve etkinlik açısından OAK’lar ile karşılaştırıldı.

Materyal-Method: Çalışma Şubat 2015-Ocak 2019 yılları arasında Belçika’da yürütüldü. Nonvalvüler AF öyküsü olup CHA2DS2-VAS’a göre antikoagülasyonu gereken 132 HD hastası 1:1:1 olacak şekilde 3 gruba randomize edildi. 1. grup INR 2-3 arasında tutulacak şekilde OAK, 2. grup 10 mgr/gün rivaroxaban, 3. grup ise 10 mgr/gün rivaroxaban + K2 vitamini (2000 mikrogram menaquinone-7) haftada 3 gün hemodiyaliz sonrası aldı. Çalışma süresi 18 aydı. Ancak hastaların çalışma bitimi sonrasında da 18 ay kadar tedavilerine müdahale edilmeden ek izlemleri yapıldı. Primer sonlanım noktası fatal kardiyovasküler olay, nonfatal inme, kardiyovasküler ve diğer vasküler olaylar olarak belirlendi. Hayatı tehdit eden kanama; semptomatik intrakranial kanama, Hb’de ≥ 5 gr/dL’den fazla düşme, 4 Ü ya da daha fazla kan transfüzyonu ihtiyacı, inotrop ihtiyacı olması ya da kanama nedeni ile cerrahi gereksinimi olarak tanımlandı. Majör kanama ise Hb’de  ≥ 2 gr/dL’den fazla düşme, 2 Ü ya da daha fazla kan transfüzyonu ihtiyacı olarak tanımlandı.

Sonuçlar: 3 gruba ayrılmış hastaların çalışma başında CHA2DS2-VAS ve HAS-BLED skorlarının ve asprin kullanım sıklığının benzer olduğu görüldü. 132 hastanın 77’si 18 aylık süreci tamamlayarak ek izlem sürecine dahil oldu. Hastaların ortalama takip süresi 1.88 (1.01-3.38) yıldı. Kanama olayları nedeni ile ilacı erken bırakma açısından bakıldığında OAK ve birleştirilmiş rivaroxaban grubu arasında fark görülmedi (p=0.21).

Primer sonlanım noktasına VKA alan grupta 63.8/ 100 hasta yıl, rivaroxaban grubunda 26.2/100 hasta yıl, rivaroxaban+vitamin K2 grubunda 21.4/100 hasta yıl sıklıkta ulaşıldı. Primer sonlanım açısından rivaroxaban ve VKA ile karşılaştırmada HR (hazard ratio) 0.41 (%95 CI, 0.25-0.68;p:0006) ve rivaroxaban+vitamin K2 kullanımı VKA ile karşılaştırmada HR (hazard ratio) 0.34 (%95 CI, 0.19-0.61;p:0006) olup, farklar istatistiksel olarak anlamlı idi (Şekil 1). Sekonder sonlanım noktası tüm nedenlere bağlı ölüm oranı olup tüm gruplarda benzerdi (p=0.66). Ana ölüm nedenleri diyalizin sonlandırılması, kardiyovasküler hastalık ve ani ölümdü. İnme açısından bakıldığında gruplar arasında fark yoktu. İnme geçiren ve geçirmeyen grupların ortalama CHA2DS2-VAS skorunun da benzer olduğu görüldü (p=0.05). Alt extremitede iskemi VKA grubunda rivaroxaban grubundan daha sıktı.

Tüm kanamalar açısından bakıldığında her ne kadar rivaroxaban grubu ile risk azalması olsa da, fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Ancak majör kanama sıklığı ve ilk kanamaya kadar geçen süre açısından rivaroxaban grubu VKA göre anlamlı derecede avantajlı idi. Hayatı tehtit eden ya da majör kanama olarak birlikte bakıldığında, rivaroxaban VKA’göre anlamlı düzeyde risk azalması sağladı (Tablo 1). Minör kanama açısından ise gruplar arasında fark yoktu. Sonraki kanama epizotunu saptama açısından HAS-BLED skoru yetersizken (p=0.02) geçirilmiş gastrointerstinal kanama öyküsü önemli bir risk faktörü idi (HR:1.84, P=0.02).

Tartışma: HD hastalarında DOAK kullanımını değerlendiren çalışmalar daha çok apiksaban ile ilgili olup gözlemsel çalışmalarda VKA göre daha az majör kanama yaparken, <1 yıldan daha kısa izlem yapılan RENAL-AF çalışmasında ise VKA göre daha yüksek oranda majör ve non-majör kanama yaptığı görüldü. Bu çalışmalarda apiksaban HD hastası için suprateröpatik düzey olan 2x5 mgr kullanılmış ve fistül bölgesindeki kanamalarda kanama komplikasyonu olarak değerlendirilmiştir. Oysa ki, fistül kanamaları daha çok vasküler damar yolundaki mekanik problemler ile ilgilidir. Bu çalışmada VKA kullanan grubun ilk 6 ay içinde sadece %48’inde TTR (Trans therapetic range) sağlanmıştır. KBH hastalarında üremiye bağlı VKA metabolizmasında artma, ilaç etkileşimleri ve subklinik vitamin K eksikliği nedeni ile düşük TTR’ler izlenir. Bu da daha fazla trombotik ve kanama komplikasyonu anlamına gelir. Bu çalışma 3 paralel kolda yürütülmüş olup rivaroxabanın HD grubunda doz ayarını da içermektedir. Rivaroxaban ilaç ve yiyeceklerle etkileşmemesi açısından da avantaj sağlar. Ayrıca bu çalışmada rivaroxaban’ın primer sonlanım noktasında VKA’den üstün olduğu da unutulmamalıdır.

Bu çalışmada kanama riski açısından rivaroxaban ile gösterilen üstünlük tartışılabilir. Tek tek bakıldığında, hayatı tehdit eden ve majör kanama açısından fark yokken; bir arada bakıldığında rivaroxaban açısından üstünlük belirtilmiştir. Ama her şekilde bu ilaçların kullanımı VKA ile kıyaslandığında etkin doza daha kolay ulaşılabileceği ve daha az ilaç etkileşimi riski taşıdığı unutulmamalıdır.

Tablo 1. Tüm popülasyonun kanama komplikasyonu sonuçları

Parametreler

VKA

(n=44)

Rivaroxaban

(n=46)

Rivaroxaban ve

Vitamin K2

(n=42)

PCox  

PCox-Adj

Total kanama

24(49)

21(38)

22(34)

0.03

0.19

Hayatı tehdit

eden kanama

11(12)

3(3)

6(8)

0.05

0.08

Majör kanama

10(18)

6(8)

4(4)

0.12

0.19

Majör kanama

ya da

hayatı tehdit

eden kanama

17(30)

8(11)

9(12)

0.04

0.05

Minör kanama

13(19)

16(27)

16(22)

0.85

0.64

Gastrointestinal

kanama

12(23)

9(16)

13(19)

0.35

0.48

 

Hazırlayan: Doç.Dr.Gülay Kadıoğlu Koçak

De Vriese AS, Caluwé R, Van Der Meersch H, De Boeck K, De Bacquer D. Safety and Efficacy of Vitamin K Antagonists versus Rivaroxaban in Hemodialysis Patients with Atrial Fibrillation: A Multicenter Randomized Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar 22:ASN.2020111566. doi: 10.1681/ASN.2020111566.

Hemodiyaliz Kullanımı ve Uygulama Modelleri: Uluslararası Bir Anket Çalışması

Giriş:

Renal replasman tedavisi (RRT) böbrek yetmezliğinde esas tedavi olmasına rağmen özellikle düşük ve orta-düşük gelirli ülkelerde hala çoğu hastanın RRT’ye erişim problemi vardır. Liyanage ve ark.’nın yaptığı önceki bir derlemede en az 2.28 milyon insanın böbrek yetmezliği olmasına rağmen, RRT’ye ulaşamadığı için beklenenden önce öldüğü bildirilmiştir. Bu sayıların artışı popülasyonun büyümesi ve yaşlanması ile paraleldir.

Hemodiyaliz (HD) hala dünya çapında primer RRT şekli olarak devam etmektedir ve tüm diyaliz yapan hastaların %90’ını oluşturmaktadır. Periton diyalizi (PD) ile karşılaştırılınca teknik açıdan daha zorlayıcı ve daha pahalıdır. Yaygın kullanımına rağmen böbrek yetmezlikli hastalarda HD kalitesi ve devamlılığı hakkında  global değerlendirme yapacak çok az bilgi mevcuttur.

İlk yayınlanan Global Kidney Health Atlas (GKHA) raporu sayılı ülkelerin HD kapasitesiniden bahsetmiş olup, şimdiki çalışma ise dünya çapında HD tedavisinin insidans, prevalans, uygunluk, ulaşılabilirlik, ödenebilirlik ve kalitesini incelemeyi amaçlamıştır.

Metot:

Bilgi Toplanması:

Bu çalışma International Society of Nephrology (ISN) tarafınca yapılan böbrek yetmezliği tedavisinin karakteristiğinin incelendiği 2019 GKHA çalışmasına dayanmaktadır. Kısaca çalışmaya bilgi toplamak için iki yaklaşım mevcuttur; masabaşı literatür tarama ve GKHA anketi. Bilgiler USRDS, ERA-EDTA, ANZDATA ve diğer basılmış belgelerden alınmıştır. Tüm ülkelerin böbrek cemiyetleri bilgi paylaşımına davet edilmiş, katılan her bölgeden ISN ile iletişim halinde 3 lider seçilmiştir; nefroloji dernek başkanı, tüketici temsilcileri ve politika üreticiler.

Tanımlamalar :

HD mevcudiyeti, ülkedeki böbrek yetmezlik tedavisi için HD yapılan merkezlerin, hastanelerin ve kliniklerinin oranın %50 den fazla olması olarak tanımlanmıştır. Ulaşılabilirlik, ülkedeki böbrek yetmezliği ortaya çıkışında hastanın diyalize ulaşma oranı olarak tanımlanmıştır. Ödenebilirlik, hastanın direk olarak HD tedavisi için ödediği oran olarak tanımlanmıştır.

Sonuçlar:

Ülkelerin ve katılımcıların özellikleri; 182 ülke ile iletişime geçildi ve 160 (%88) ülke devamlı HD tedavisi erişim ve kalitesi ile ilgili çeşitli alanlarda ankete cevap verdi. Bu ülkelerin 58’i yüksek, 41’i yüksek-orta, 38’i düşük-orta ve 23’ü düşük gelirli ülkelerdi. ISN bölge dağılımına göre veriler; 42 Afrika, 19 doğu-orta Avrupa, 11 Ortadoğu, 10 BDT ve Rusya,  10 Kuzey Amerika ve Karayipler, 7 Kuzey-Doğu Asya, 11 Okyanusya ve Güneydoğu Asya ve 21 Batı Avrupa ülkesinden toplanmıştır. 317 adet katılımcının dağılımı ise nefrolog 260 (%82),  nefrolog olmayan klinisyen 22 (%7), diğer sağlık profesyonelleri 7 (%2) , yönetici ve sivil hizmetler 17 (%5) ve diğerleri olarak sorulara yanıt vermiştir.

Küresel olarak kronik HD tedavi kullanımı: HD’nin global kullanım değerlendirmesindeki medyan değer 298.4/ 1 milyon kişi idi (interquartile range [IQR]: 80.5– 599.4), ancak ülkeler arasında büyük farklılıklar gösterdi, mesela Demokratik Kongo Cumhuriyeti’nde 1 milyon kişide 0.3 iken Japonya’da 2148 değerindedir. Düşük gelir düzeyine sahip ülkelerde HD kullanım sıklığı da azalmaktadır. Sadece 26 ülkeden yeni HD tedavisine başlayan hastaların insidansına yönelik bilgi temin edilebildi ve bu ülkelerin medyan değeri 108/1 milyon kişi idi.

Kronik HD hizmetinin mevcudiyeti: GKHA anketi bu konuda tek bir soru sordu; ülkelerinde HD merkez varlığını yanıtlamalarını istedi. Tüm katılımcı ülkeler yanıtladı ve hepsinde kronik HD hizmeti mevcuttu.

HD merkez yoğunluğu: Kronik HD tedavisi sağlayan merkez sayısı soruldu ve 154 ülke yanıtladı; merkez sayısının medyan değeri 4.5 / 1 milyon kişide (1.2-9.9) idi.

HD mevcudiyeti: 154 ülkeden yanıt alındı; genel olarak 129 ülke (%84) HD mevcut idi (yani >%50 hastane ve merkezde olması). Çoğu düşük gelirli olan 15 ülke %50’nin altında olarak bildirdi.

Merkez HD tedavisi frekansının yeterliliği: 154 ülkenin 118 (%77 ) tanesi ülkelerindeki merkezlerin %50 sinden fazlasında haftada 3 veya 4 HD hizmeti verilebildiğini bildirdi. Bunların 53/56 (%95) yüksek gelirli ülkelerdi; 6/22 (%27) düşük gelirli ülkelerdi.

Ev hemodiyalizi hakkında: Genel olarak 154 ülkeden 20’si (%13) merkezlerinin %50’sinden fazlasında ev HD hizmeti sunulduğunu, buna karşın 49 ülke (%32) %50’nin altında merkezde bu hizmetin sunulduğunu, 85 ülke ise (%55) ev HD hizmetinin hiç olmadığını bildirdi.

Diyalize uygun fiyatlı transport hizmeti: 154 ülkenin 67’si (%44) merkezlerin >%50 den fazlasında uygun fiyatlı transport hizmeti sağladığını belirtti. Yüksek gelirli ülkelerdeki oran %77 idi. Düşük gelirli ülkelerde oran %9 idi. 24 ülkede (%16) bu hizmetin hiç olmadığı belirtildi.

Böbrek yetmezliği başlangıcında diyalizin erişilebilirliği: 154 ülkeden bilgi sağlandı. 108 ülke (%70) böbrek yetmezliği hastalarının çoğunluğunun (>%50) diyalize ulaşabildiğini bildirdi fakat düşük gelirli ülkelerde erişim sınırlıydı.

Ayrıca katılımcı ülkelerin %61’nde (94/154) ülke içi diyalize erişimde farklılık olmadığını bildirdi. 122/154 ülkede ise hastaların karakteristik (yaş, cinsiyet, iş …) özelliklerine göre HD erişimde bir farklılık olmadığını bildirildi.

HD hizmetinin ödenebilirliği: 154 ülkenin verileri incelendi; yüksek gelir düzeyi olan ülkelerde çok az ek ödeme ya da hiç ödenmediği görüldü, düşük gelir düzeyine sahip ülkelerde ise bazen maliyetin  %100’nü hasta ödemektedir. Ayrıca ülkelerin %75’nde (116/154) ülke içinde HD ödemesi açısından farklı bir durum yoktur.

HD için vasküler erişim yolunun ödenmesi: Bu başlığı 159 ülke cevapladı. 61 (%38) ülkede HD kateter yerleştirme bedelinin tamamıı hükümet tarafından, 64 (%40) ülkede AVF/AVG oluşturulması hükümet tarafınca ödenmekte idi. Ülkelerin gelir düzeyine göre vasküler erişim yolu ödeme kapsamı değiştiği tespit edildi.

HD maliyeti: 97 ülkenin HD ücretleri elde edildi. Global medyan değer yıllık 22.616 USD idi. Fakat geniş bir dağılım aralığı mevcuttu, mesela Kamerun’da yıllık ücret 1560 USD iken Hollanda’da 103.186 USD değerinde idi.

HD kalitesi: Anketin bu kısmına 144 ülke katıldı. Ülkelerin HD kalitesi bir takım parametreler üzerinden değerlendirildi. Bunlar ;

  1. Hasta sonuçlarının izlem ve takibi; %15(22) ülke hiç izlem yapmamaktadır. %32 (46) ülkede ise çoğu merkezde (>%75) takip ve izlem tam olarak yapılmaktadır.
  2. Kan basıncı takibi; ülkelerin çoğunda (%86) tansiyon monitorizasyonu yapılmaktadır.
  3. Küçük solüt klirens takibi; 88 (%61) ülkede HD merkezlerinin tamamında klirens takip edilmektedir.
  4. Hemoglobin düzey takibi; ülkelerin %88nde tüm merkezlerde takip yapılmaktadır.
  5. Kemik mineral belirteç takibi; ülkelerin çoğunluğunda (%60) takip edilmektedir.
  6. Hasta ve diyaliz teknik sağkalım takibi; 73 ülkede (%51) teknik ve 86 ülkede (%60) hasta sağkalımı takip edilmektedir.

HD için vasküler erişim yolu; erişim yolu ile ilgili 152 ülkeden bilgi edinildi. %17 (26) katılımcı ülkede böbrek yetmezliği durumunda hastaların çoğu (>%50) HD tedavisine fonksiyone vasküler erişim yolu (AVF/AVG) ile başlamaktadır. 69 (%46) ülkede ise hastaların çoğu HD tedavisine geçici kateter ile başlamaktadır. Ülkelerin sadece %41’inde (61) hastaların çoğu işlem öncesi vasküler erişim yolu ve cerrahisi hakkında yeterli eğitim ve bilgiyi almaktadır.

Tartışma:

Global Kidney Health Atlas Raporu, nefroloji alanında şimdiye kadar yapılmış en büyük uluslararası araştırmadır. Bulgular, dünyanın dört bir yanındaki farklı ülkelerdeki HD popülasyonunda; erişim, ödenebilirlik ve kalite açısında önemli farklılıklar ve büyük eşitsizlikler olduğunu ortaya koymaktadır. Bu çalışmadan elde edilen bulgular, düşük ve yüksek gelirli ülkeler arasında HD popülasyonunda önemli (> 130 kat) farklılıklar olduğunu ve bilhassa alt orta ve düşük gelirli ülkelerde HD verilerinde dikkate değer bir bilgi eksikliğini ortaya koymaktadır. Kaynakları yetersiz ülkelerde böbrek yetmezliği ve HD kayıt konusunda kısıtlılıklar, bu bölgelerdeki epidemiyoloji ve böbrek yetmezliği tedavisini anlamayı zorlaştırmaktadır. Bu boşluğu kapatmak için güçlü sağlık sistemleri gerekmektedir. ISN tarafından kurulan “Sharing Expertise to support the set-up of Renal Registries” (ShareE-RR) girişimi dünya çapında böbrek hastalıklarının kayıt altına alınmasını ve paylaşımını desteklemektedir.

Çalışmada görülmüştür ki, çoğu ülkede HD merkezleri mevcuttur fakat ev HD birkaç yüksek gelirli ülke haricinde çoğu ülkede yoktur. HD tüm katılımcı ülkelerde olmasına rağmen böbrek yetmezliği durumunda HD tedavisine erişim imkânı, ülke geliriyle birlikte azalmaktadır. HD erişimi için en önemli belirleyicinin ülkenin bireysel zenginliği olduğu görülmüştür.

Böbrek yetmezliği olan kişiler için HD tedavisinin küresel erişilebilirliğini ve kalitesini daha uygun fiyatlı ve sürdürülebilir HD bakım modelleri aracılığıyla artırmak büyük önem taşımaktadır. ISN yakın zamanda dünya çapında adil böbrek yetmezliği bakımı sağlamak için finansal stratejileri ve fonlama model önerileri yayınladı. Mesela bu stratejilerden biri, mevcut RRT'nin (HD dahil) maliyet etkinliğini ve klinik faydalarını değerlendirmek için sağlık teknolojisi değerlendirmelerinin kullanılmasını içeriyor. HD hizmet sunumu için minimum uygun standartları tanımlama böbrek yetmezliği olan kişiler için faydacı kazancı en üst düzeye çıkaran daha sürdürülebilir bakım modellerinin oluşturulmasına yardımcı olacaktır. Diyalize erişimin genellikle en düşük olduğu düşük ve düşük-orta gelirli ülkelerde işgücü eksikliği de yaygın bir problemdir. Sağlık işgücünün gelişimini artırmak ve eğitim ihtiyaçlarını değerlendirmek, diyalizin kullanılabilirliğini ile etkinliğini artırmak için açıkça önemlidir.

Ne yazık ki bu çalışmanın bulguları, bilinen birçok diyaliz kalite göstergelerinin, özellikle alt-orta ve düşük gelir düzeyine sahip ülkelerde rutin olarak izlenmediğini göstermektedir. Sınırlı kaynaklar bağlamında, yüksek gelirli ülkelerde kullanılan tüm standartlaştırılmış uygulamaları takip etmek ve mali sorumlulukları yerine getirmek zor olacaktır. Uluslararası Periton Diyalizi Derneği (ISPD) özellikle düşük ve orta gelirli ülkelerde, yüksek kaliteli PD sağlanmasına yönelik öneriler yayınlamıştır. HD için de benzer kılavuzlar geliştirilmeli ve artımlı HD, diyalizörün yeniden kullanımı, makine sterilizasyonu, bildirilen minimum kalite göstergeleri ve enfeksiyon kontrol prosedürleri gibi alanları kapsamalıdır.

Yapılan anket yalnızca HD'nin görülme sıklığını, yaygınlığını ve kullanılabilirliğini dikkate almak yerine, HD merkez yoğunluğunu, erişilebilirliği, satın alınabilirliğini, kalite izleme ve raporlamayı değerlendirmek için tasarlanmış öğeleri de içermektedir. Bu güçlü yönler, araştırmanın, büyük ölçüde katılımcıların bilgilerine dayanan çevrimiçi bir anket olması ve kesitsel bir çalışma olmasına dayanması gibi sınırlamalarla dengelenmektedir. Ülkeler arası HD erişilebilirliği yüzdeler ile sunulup karşılaştırmıştır; değişen nüfus büyüklükleri ve dolayısıyla yüzde puan başına etkilenen mutlak insan sayıları büyük ölçüde değişebilmesi göz önüne alınarak dikkatli yorumlanmalıdır.

Özet olarak HD tedavisinde ki bu eşitsizlikler düşük ve orta-düşük gelir düzeyine sahip özellikle Afrika ve Güney Asya ülkelerinde daha belirgindir.  Bu çalışmadan elde edilen bulgular, gelecekte dünya çapındaki hastalara adil, uygun maliyetli, yüksek kaliteli HD sunma açısından politika yapıcı ve hak savunucu gruplar için önemli çıkarımlar taşımaktadır.

 

Hazırlayan: Prof. Dr. İsmail Koçyiğit

Htay H, Bello AK, Levin A, Lunney M, Osman MA, Ye F, Ashuntantang GE, Bellorin-Font E, Gharbi MB, Davison SN, Ghnaimat M, Harden P, Jha V, Kalantar-Zadeh K, Kerr PG, Klarenbach S, Kovesdy CP, Luyckx VA, Neuen B, O'Donoghue D, Ossareh S, Perl J, Rashid HU, Rondeau E, See EJ, Saad S, Sola L, Tchokhonelidze I, Tesar V, Tungsanga K, Kazancioglu RT, Yee-Moon Wang A, Yang CW, Zemchenkov A, Zhao MH, Jager KJ, Caskey FJ, Perkovic V, Jindal KK, Okpechi IG, Tonelli M, Harris DC, Johnson DW. Hemodialysis Use and Practice Patterns: An International Survey Study. Am J Kidney Dis. 2021 Mar;77(3):326-335.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2020.05.030.

SGLT-2 İnhibitör Tedavisinin Bir Komplikasyonu Olan Öglisemik Ketoasidoz

Sodyum-glukoz cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitörü proksimal tübülde sodyum-glukoz birlikte taşınmasını inhibe ederek plazma glukoz konsantrasyonunu düşürür. Yapılmış çalışmalarda SGLT-2 inhibitörlerinin olumlu kardiyovasküler sonuçları olup, aynı zamanda kronik böbrek hastalığının ilerlemesini azaltıcı etkileri de ortaya çıkmıştır. Hastaların birçoğu bu ilacı iyi tolere edebilmektedir. Nadir görülen komplikasyonu normal ya da hafif yükselmiş kan glukozu ile birlikte ketoasidozdur. Diyabetik ketoasidoz (DKA) yaygın görülen bir asit-baz denge bozukluğu olup tanı kriterleri arasında; açık kan şekerinin >250 mg/dl olması önemlidir. Fakat ketoasidoz ile gelen bazı hastaların açlık kan şekeri düzeyi  <200 mg/dl olabilmektedir. 

Proksimal tübülün S1 segmentinde glomerüllerden filtre edilen glukozun %80-90’ı geri emilir. Bu emilim SGLT-2 reseptörleri sayesinde gerçekleştirilir. Glomerüllerden filtre edilen glukozun %10-20’lik kısmı ise proksimal tübülün daha distal kısmı olan S2-S3 bölümünde emilir. Bu emilim SGLT-1 reseptörleri sayesinde gerçekleşir. Bu reseptörlerin inhibisyonu ile maximum düzeyde glukozüri gerçekleşir ve plazma glukoz konsantrasyonu düşer. Plazma glukoz konsantrasyonunun düşmesiyle insülin salınımı azalır, pankreasta parakrin etkiyle glukagon seviyesi artar. Aynı zamanda SGLT-2 inhibisyonu ile pankreatik alfa hücreleri uyarılıp glukagon salınır. Plazma insülin ve glukoz seviyelerindeki azalma karbonhidrat oksidasyonunu azaltır ve metabolizmayı, dolaşımdaki yağ asitleri ve lipolizin artmasıyla lipit oksidasyonuna doğru kaydırır. Artan lipoliz ve azalmış insülin-glukagon oranının kombinasyonu, ketoasitlerin hepatik üretiminin artmasına neden olur. Yağ asitlerinin beta oksidasyonuyla asetil CoA artarak ketoasit üretimi gerçekleşir. Yapılan bir çalışmada dapagliflozin kullanımıyla ilk 2 haftada açlık plazma keton konsantrasyonunun 4 kat daha fazla arttığı görülmüştür.

SGLT-2 inhibisyonu ile günlük böbreklerden glukoz geri emilimi 50-100 gr azalır (200-400 kcal/gün). Bu nedenle SGLT-2 inhibisyonu ile kilo kaybı olabilirken viseral ve subkutan yağ dokusu kütlesinde de azalma görülebilir. SGLT-2 inhibitörü kullanılan hastalarda oluşan sistemik metabolik değişikler ciddi metabolik asidoza sebep olmaz ancak bazı predispozan faktörler ve insülinin azaltılmasıyla ketoasidoz gelişebilir (Tablo 1).

Kemirgenlerde yapılan çalışmalarda proksimal tübülde SGLT-2 reseptörleri ve Na-H antiporterı (NHE3) ortak bölgede bulunur. SGLT-2 inhibisyonu ile NHE3 aktivitesi ve natriürez etkisi azalır. Proksimal tübülde ATP üretimiyle glutamin, NH4 ve HCO3’e metabolize olurken SGLT-2 inhibisyon tedavisinin etkisiyle amonyogenez azalır. Amonyogenez sentezinin azalmasıyla HCO3 azalır ve metabolik asidoz gelişir. β hidroksibütirat üretimiyle HCO3 tüketilir, Na-β hidroksibütirat ve karbonik asit üretilir, bu da hızlıca CO2 ve suya dönüşür. Empagliflozin ile yapılan, 66 hastanın katıldığı bir çalışmada 28 günlük tedaviden sonra böbrek β-hidroksibütirat atılımının 3 kat, fraksiyonel atılımın ise yaklaşık %70 arttığı tespit edilmiştir.

Amonyuma bağlı ketoasid tuzlarının idrarla atılımı asit-baz dengesi açısından nötrdür, ancak diyabetli, tahmin edilen glomeruler filtrasyon hızı (eGFR) düşük olanlar ve renin anjiotensin sistem bloke edici ajan kullananlarda ketoasidoz için artmış risk altında olup olmadığını belirlemek önemlidir. Çünkü böbrekte amonyogenez yapımı sınırlıdır. Volüm azalması ya da eGFR’nin düşmesi ile ketoasit tuzlarının filtrasyonu azalır ve plazmada Na-β hidroksibütirat birikerek yüksek anyon gaplı metabolik asidoza neden olur.

SGLT-2 inhibisyonunun yol açtığı ketoasidozu engellemek için elektif cerrahi ameliyatlar ya da invaziv prosedürlerden 3 gün önce ilaç kesilmeli ve insülin ile köprü tedavisi kurulmalıdır. Ancak ilaçların glukozüri ve ketonemi gibi farmakolojik etkilerinin kesildikten 10 güne kadar da sürebileceği unutulmamalıdır. Bir hastada DKA etkisinin 14 güne kadar devam ettiği bildirilmiştir. SGLT-2 inhibisyonu ile oluşan DKA’u tedavi etmek için özel bir kılavuz yoktur. Fakat bu hastalar tipik DKA gibi tedavi edilmelidir. Bu amaçla öncelikle ilaç kesilmeli, normal salin tedavisi ile sıvı açığı yerine konmalıdır. Bu ilaç etkisinde sıvı açığı daha az ciddidir. Çünkü plazma glikoz düzeyi daha düşüktür. Erken intravenöz insülin ile ketogenez miktarı azalır. Hayatı tehdit eden asidozda ya da pH<7.1 iken bile alkali tedavi gerekli değildir. Çünkü insülin tedavisi ile ketoasid üretimi azalır, ketoanyon oksidasyonu ile bikarbonat oluşur. Bazı hastalarda ise alkali tedavi ile asidozda kalınma süresini kısaltmak faydalı olabilir.

 

Tablo 1. SGLT-2 inhibitör ilişkili ketoasidozda risk faktörleri

Risk Faktörü

Mekanizma

Risk azaltmak için önlemler

İnsülin doz redüksiyonu

SGLT2i takiben plazma glukoz konsantrasyonunun düşürülmesi ile insülin dozunun düşürülmesi

İnsülin doz revizyonu

Tip 1 DM’de tedavi

İnsülin pompa tedavisi ile ani insülin doz değişikliği

SGLT2i ilk dozunu takiben %20’den fazla insülin doz revizyonu yapmak

Ketojenik diyetlerin kullanımı, karbonhidrat kısıtlaması

 

SGLT2i'nin glukozürik etkisi ile birlikte diyetle karbonhidrat alımında azalma, azalmış insülin seviyelerine yol açar. Karbonhidrat alımının azalmasıyla insülin-glukagon oranı yükselir, lipoliz artıp ketogeneze yatkınlık olur

Çok düşük karbonhidratlı diyetlerden kaçınmak

Cerrahi stres, travma, oral alımının bozulduğu durumlar

Yiyecek alımının azalmasıyla ortaya çıkan insülin azalması ve ketogeneze yatkınlık. Nonspesifik semptomlar, örneğin halsizlik, bulantı, gliseminin azalmasıyla olan ketogenez. Katekolamin ve kortizol gibi hormonların artışı nedeniyle lipolizin artması ve insülin ihtiyacı

Elektif cerrahide 3 gün önce SGLT2i kesilmesi, akut hastalıkta SGLT2İ kesilmesi, karbonhidrat ve sıvı alımıyla birlikte hızlı etkili insülin doz düzenlenmesi

Zayıf vücut yapısı

Karbonhidrat açığı, zayıf bireyde obez bireye göre daha fazladır. SGLT2İ kullanımını takiben glikozüri derecesi

Yağsız kas kitleli hastaları artan risk ve semptomlar konusunda eğitim vermek

Alkol kullanım bozukluğu ve salisilat intoksikasyonu

Alkol kullanımı ve salisilat toksikasyonu ile lipoliz artar,  insülin-glukoz oranı azalır, SGLT2i alımı ile de ketogenez artar

SGLT2i kesilmeli,

kronik salisilat toksisitesine karşı dikkatli olunmalı

Kadın olmak

Kadınlarda metabolik stres ile okside yağ asitleri ve ketogenez artar. Östrojen adipozitlerde hormon sensitif lipazı arttırır.

Premenopazal kadınlara eğitim verilmeli, postmenopozal kadınlara östrojen içeren hormon replasman tedavisi verilmeli

LADA

LADA, Tip-2 DM fenotipine benzer ancak immün aracılı hücre hasarı nedeniyle hızlıca 5-6 yılda insülin eksikliği gelişir

Tip-2 DM hastalarda LADA prevalansı  %10 olup adacık antikoru ile tanı konması

Uzun süredir Tip-2 DM

Uzamış hastalık ile β hücre harabiyeti

Sınırlı insülin salınım

Hasta eğitimi ve SGLT2i kullanımında sık kontrol

Kısaltmalar: SGLT2i, sodyum-glukoz ko-transporter-2 inhibitörü; DKA, diabetik ketoasidoz; LADA, yetişkin latent otoimmün diabet ; DM, diabetes mellitus

Hazırlayan: Uzm Dr Esra Akçalı, Prof Dr Kenan Turgutalp, 11.04.2021

Biff F. Palmer and Deborah J. Clegg. Euglycemic Ketoacidosis as a Complication of SGLT2 Inhibitor Therapy. CJASN 16: 2021. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.17621120.

Böbrek Nakli Alıcılarında SARS-CoV-2 Aşıları; Güvenli ve Etkili Olacaklar mı ve Bunu Nasıl Bileceğiz?

Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19), böbrek ve diğer solid organ nakli alıcıları üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Halk sağlığı önlemlerine, testlere erişimin iyileştirilmesine ve terapötik gelişmelere ek olarak aşılama, devam eden pandemiyi kontrol etmek için anahtar rol oynamaktadır. Böbrek veya başka bir solid organ nakli olan kişiler, yüksek riskli popülasyon olarak tanımlanmış ve halk sağlığı kılavuzlarında aşılama için öncelikli gruplar içinde yer almışlardır, ancak ne yazık ki bu hastalar SARS-CoV-2 aşısının büyük klinik çalışmalarından çıkarılmışlardır. Bu nedenle, SARS-CoV-2 aşılarının bu tür hastalar için güvenliğini, immünojenitesini ve etkinliğini karakterize etmek için çalışmalara acilen ihtiyaç vardır.

Aşağıda, SARS-CoV-2 aşılarına genel bir bakış sağlıyoruz ve solid organ nakli alıcılarında güvenliklerini değerlendirirken dikkate alınması gereken temel kavramlar üzerinde duruyoruz. Teorik endişelere rağmen, çalışmalardan elde edilen kanıtların genel popülasyonda güvenlik ve etkinlik gösterdiğini vurguluyoruz. Böbrek ve diğer solid organ alıcılarında COVID-19 ile ilişkili morbidite ve mortalitenin bilinen önemli riskleri ve bu tür alıcılarda diğer aşıların uzun süreli güvenli sicili nedeniyle seçilmiş SARS-CoV-2 aşılarının faydalarının, aşılama risklerinden çok daha ağır basacağını tahmin ediyoruz. Buna göre, birden fazla profesyonel kuruluşun mevcut rehberliği, tüm uygun organ nakli alıcıları için aşı yapılmasını önermektedir.

Her aşı platformu, böbrek nakli alıcıları için farklı güvenlik özelliklerine sahiptir. Canlı aşılar, aşı kaynaklı hastalık riski nedeniyle genellikle bağışıklığı zayıflamış kişilerde kontrendikedir. Gelişim aşamasında en önde olan SARS-CoV-2 aday aşıları, canlı SARS-CoV-2 virüsü içermez ve bu nedenle SARS-CoV-2 enfeksiyonu riski taşımaz (Tablo 1).

Bununla birlikte, SARS-CoV-2 dışındaki virüsleri içeren viral vektör tabanlı aşılar, Avrupa'da ruhsatlandırılmış adenovirüs (AdV) vektör tabanlı aşılar dahil olmak üzere, ileri faz çalışmalarındadır. Bu aşılar, viral vektörün hücreleri verimli bir şekilde enfekte etme yeteneğini artıran ve spike gen dağıtımını artıran bir teknik olan SARSCoV-2 spike proteinini kodlayan geni içerecek şekilde tasarlanmış sağlam viryonlardan oluşur. Viral vektörleri kullanan aşılar, replikasyon eksikliği olan veya replikasyona yetkin virüsler içerir (Tablo 1). Viral vektörlü aşıların çoğu, replikasyon için gerekli olan genlerin silinmesi yoluyla replikasyon açısından yetersiz hale getirilmiştir. Vektör replikasyonu sınırlanarak, aşı ile ilişkili AdV hastalığı potansiyeli büyük ölçüde azaltılır.

Bununla birlikte, replikasyon eksikliği olan viral vektöre dayalı aşıların, özellikle bağışıklığı zayıflamış bireylerde replikasyona yetkin hale gelebileceği ve hastalığa neden olabileceği teorik mekanizmalar vardır. Örneğin, iki farklı AdV ile eşzamanlı olarak enfekte olan hücrelerde, genetik faktörlerin homolog rekombinasyonu meydana gelebilir ve yeni, patojenik, replikasyon-yetkin AdV tiplerinin ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu, doğal AdV enfeksiyonları sırasında ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir ve eşzamanlı bir vahşi tip AdV enfeksiyonu ile bağışıklığı zayıflamış hastalarda AdV vektör tabanlı aşılarla teorik olarak mümkündür. Nadir olmakla birlikte, allogreft nefrit dahil olmak üzere ciddi AdV enfeksiyonları, doğal enfeksiyon sırasında böbrek nakli alıcılarında ortaya çıkabilir. Bağışıklık sistemi baskılanmış popülasyonlarda çok az deneyim olmasına rağmen aşıyla ilişkili AdV hastalığı rapor edilmemiştir.

Replikasyon eksikliği olan viral vektör bazlı aşılarla ilgili teorik endişelere rağmen, immünosupresyon alanların kullanımları için bir kontrendikasyon olarak görülmediği vurgulanmalıdır. Replikasyona yetkin viral vektörlü aşılar, bağışıklığı zayıflamış hastalarda aşı kaynaklı vektör enfeksiyonu açısından daha büyük risk taşır ve yalnızca dikkatlice kontrol edilen koşullar altında (özellikle klinik çalışmalar) uygulanmalıdır. mRNA, protein alt birimi veya tam virüsle inaktive edilmiş SARS-CoV-2 aşıları dahil, gelişimin ileri aşamalarında olan diğer aşı adayları, sağlam virüs içermez ve bu nedenle aşı ile ilişkili enfeksiyon riski taşımaz.

Aşı antijeni ya da ilişkili bir adjuvan madde ile ya da aşı epitopları ile allogreft antijenleri arasında daha spesifik hücresel ve hümoral çapraz reaktivite ile sistemik inflamasyonun uyarılması, teorik olarak istenmeyen allogreft ilişkili immun cevabı indükleyebilir. AdV vektörleri, kompleman aktivasyonu yoluyla güçlü doğal immün cevabı ortaya çıkarır ve sitokin cevabını indükler. Bu fenomen, en çok AdV vektör aşılaması sahasında belirgin olsa da, sistemik enflamasyon aşı ile ilişkili allogreft reddini indükleyebilir. SARS-CoV-2 aşısı ile ilgili olarak, modifiye edilmiş şempanze AdV vektörü (ChAdOx1) temelinde otoimmünite endişesi, önceden mevcut olmayan bir demiyelinizan durum olasılığı, aşı yapılan iki kişide transvers miyelit geliştirmesinden sonra ortaya çıktı ve bu olayların önemi hakkında soruları gündeme getirdi. Spike protein antikorları ile insan kollajeni arasında in vitro reaktivite gösterilmiştir, ancak COVID-19'da böbrek hasarının birincil mekanizması olarak tanımlanmamıştır. Mevcut veriler, terapötik bir strateji olarak immünsupresyon azaltılmasına rağmen, COVID-19 sırasında akut allogreft rejeksiyonunun nadir olduğunu göstermektedir. Böbrek transplant alıcılarında doğal SARS-CoV-2 enfeksiyonu ve akut allogreft reddi arasında gözlemlenen bir ilişki yokken, aşı antijenlerinin renal allogreftlerde klinik olarak anlamlı immün yanıtları hızlandırması olası görünmemektedir.

Genel olarak, aşı immünojenisitesini arttırmak için kullanılan adjuvanlar nonspesifik inflamatuar cevabı ortaya çıkarır ve bu nedenle akut allogreft reddini indükleme potansiyeline sahiptir. Organ nakli alıcılarında adjuvan güvenliği ile ilgili endişe, skualen bazlı AS03 adjuvan sistemini içeren 2009 influenza A (H1Na1) pdm09 aşısını alan böbrek transplant alıcılarında alışılmadık derecede yüksek anti-HLA antikorları insidansının gözlenmesinden kaynaklandı. Bununla birlikte, bu anti-HLA antikorlarının sadece bir kısmı donöre özgüdür ve 10.000’den fazla solid organ nakli alıcısı üzerinde yapılan müteakip bir araştırma, AS03 adjuvan sistemi ile akut allogreft reddi arasında kesin bir ilişki bulamamıştır. Rekombinant suçiçeği zoster virüsü aşısında kullanılan AS01B adjuvanı, monofosforil lipitler ve bir saponin olan QS21'in bir kombinasyonunu içerir. Bu adjuvan, güçlü bir doğal bağışıklık tepkisine ve böbrek transplant alıcılarında akut allogreft reddini hızlandırmak ile ilişkili endişelere neden olur. Bazı rekombinant spike protein SARS-CoV-2 aşıları, AS03 ve rekombinant suçiçeği zoster aşısında bulunan aynı QS21 saponini içeren yeni Matrix M1 adjuvanı gibi adjuvanlar içerir. Viral vektörlü aşılar ve mRNA aşıları genellikle adjuvan içermez, ancak mRNA aşılarında kullanılan lipit nanopartikül dağıtım cihazları doğal adjuvan aktivitesine sahiptir.

SARS-CoV-2 aşı bileşenleri ve akut allogreft reddi arasındaki herhangi bir olası ilişkiyi değerlendirmek için pazarlama sonrası gözetim gerekli olacaktır. Bu arada, herhangi bir aşıyla ilişkili teorik endişeler, savunmasız bir popülasyonda yaşamı tehdit eden bir enfeksiyonun ciddiyetini önlemenin veya hafifletmenin faydalarına karşı tartılmalıdır. Böbrek ve diğer solid organ nakli alıcılarında geniş bir aşı yelpazesinin önemli bir güvenlik geçmişine sahip olduğunu vurgulamak isteriz. Ayrıca, bugüne kadar herhangi bir aşı veya adjuvan ile allogreft reddi arasında kesin bir ilişki tespit edilmemiştir.

Böbrek nakli alıcılarında immünsupresyonun SARS-CoV-2 aşılarının antikor cevabını azaltması beklenir ve antikor cevabı, aşı tipine göre değişebilir. Solid organ nakli alıcılarında geniş bir aşı yelpazesinden elde edilen veriler, nakil olmayan popülasyonlarda görülenlerin yaklaşık % 50-70'i kadar humoral yanıt oranlarına sahip olduklarını göstermektedir. ESRD'li hastalar, aşılara böbrek naklinden önce daha güçlü yanıt verebilir ve mümkünse SARS-CoV-2 aşıları nakilden önce yapılmalıdır.  Nakil sonrası ise; 65 yaş üstü olmak, nakil sonrası erken dönemde olmak, mikofenolat ve mTOR inhibitörlerinin kullanımı, daha düşük greft fonksiyonu grip aşılarına karşı azalmış serolojik yanıtlarla ilişkilidir. Transplantasyondan sonraki erken dönemde veya rejeksiyon tedavisinden sonra lenfosit düşürücü immünsupresyonun etkilerine rağmen, SARS-CoV-2 korumasının faydaları çok düşük olsa bile, bir pandemi sırasında aşılamanın geciktirilmesi riskinden daha ağır basabilir. Genel olarak, aşılar, yakın zamanda alınmış yüksek seviyeli immünsupresyondan sonra immünojenisitede varsayılan bir düşüş olması nedeniyle, nakilden hemen sonra önerilmemektedir. Uzman görüşü, aşı yaptırmamış nakil alıcılarının SARS-CoV-2 aşılamasının nakilden veya T hücresi veya B hücresi ablatif tedavilerinin alınmasından sonraki 3 aya kadar ertelenmesinin uygun olabileceğini önermektedir. Transplantasyondan önce ilk dozu alan hastalar için, ikinci doz uygulaması transplantasyondan en az 4 haftaya kadar ertelenmelidir. Solid organ nakli alıcılarında yaygın olarak uygulanan aşıların immünojenisitesini iyileştirmek için daha yüksek dozlar, destek dozları, adjuvanlar ve intradermal uygulama gibi yöntemler geçmişte kullanılmıştır. Böbrek nakli alıcılarında standart rejimlerin immünojenitesi yetersizse, bu alternatif yaklaşımlar dikkate alınmalıdır.

Aşı tiplerinin çeşitliliği ve aşamalı aşı tahsisi, böbrek nakli alıcılarında SARS-CoV-2 aşılamasının güvenliğini, antikor oluşumunu ve etkinliğini değerlendirmeyi zorlaştırmaktadır. Aşılanmış solid organ nakli alıcılarının ileriye dönük çok merkezli kayıtları aracılığıyla, her bir spesifik formülasyonla ilgili advers olayların gözetimi-özellikle böbrek nakli alıcıları için geniş popülasyona özgü çalışmaların mümkün olmayabileceği düşünüldüğünde-güvenliği değerlendirmeye yönelik potansiyel bir yaklaşımdır. Prospektif klinik araştırmalar, farklı SARS-CoV2 aşı platformlarını doğrudan karşılaştırmalı, humoral ve hücresel yanıtların büyüklüğünü ve dayanıklılığını değerlendirmeli ve nakil alıcıları ile genel popülasyon arasında doğrudan karşılaştırmaları kolaylaştırmak için aşı deneyleriyle aynı fonksiyonel laboratuvar antikor testlerini kullanmalıdır.

İmmünsupresyon SARS-CoV-2 viral yükünü artırabileceğinden ve SARS-CoV-2 viral bulaşma ve bulaşma süresini uzatabileceğinden, aşılanmış böbrek nakli alıcılarında hem semptomatik hem de asemptomatik enfeksiyonu izlemeye yönelik çalışmalar-viral yüklerin, viral kültürün kantitasyonu veya her ikisi de-güvenlik ve immünojenisite çalışmalarını tamamlayacaktır.

SARS-CoV-2 aşıları, böbrek nakli de dahil olmak üzere solid organ nakli alıcıları arasında COVID-19 ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmada önemli bir potansiyele sahiptir. Nakil alıcılarının aşılara yanıtı yetersiz olabileceğinden, aşılamadan sonra bile aşı dışı önleyici tedbirlere (maske, el hijyeni ve fiziksel mesafenin korunması) sürekli vurgu yapılması gerekecektir. Aşıların bağışıklığı yeterli veya bağışıklığı zayıflamış kişilerde viral bulaşmayı bozma kabiliyeti henüz belirlenmemiş olsa da, grip aşısı için önerilen böbrek nakli alıcılarının bakıcılarının ve yakın temaslarının aşılanması, enfeksiyon riskini azaltmak için önemli bir strateji olacaktır. Ortaya çıkan SARS-CoV-2 varyantlarına karşı aşı etkinliğinin değerlendirilmesi, hem bağışıklığı yeterli hem de bağışıklığı baskılanmış popülasyonlar için optimal aşı stratejileri oluşturmak için gereklidir. Böbrek nakli alıcılarında SARS-CoV-2 aşı platformlarının gelecekteki değerlendirmeleri, güvenlik ve immünojenisiteyi doğrulamak için zorunludur. Beklenti, SARS-CoV-2 aşılarının, nakil alıcılarını dekadlar boyunca ciddi bulaşıcı hastalıklardan güvenli bir şekilde koruyan aşıların donanımına katkıda bulunacağıdır.

Tablo 1. Geliştirilme aşamasındaki başlıca SARS-CoV-2 aşılarıa

Aşı platformu

Aşı adı

(Üretici firma)

Araç

Gelişim aşaması

Adjuvan

Genel Populasyonda Güvenlik ve Etkinlik

Böbrek Nakli Alıcıları için Özel Durumlar

mRNA

BNTb162b2 (Pfizer/

BioNTech)

 

mRNA-1273 (Moderna)

 

Lipid nanopartiküllerinde kapsüllenmiş mRNA

Amerika Birleşik Devletleri ve diğer ülkelerde acil kullanım için yetkilendirilmiştir

Adjuvan yok ancak lipid nanopartikülleri doğal adjuvan aktiviteye sahiptir

Faz 3 çalışmalarında

% 95 etkinlik. Anafilaksi bildirilmiştir. Bir aşı bileşenine (örn. Polietilen glikol) alerjisi olduğu bilinen hastalarda kaçının. Herhangi bir gıda veya ilaca karşı anafilaksi öyküsü olan hastalar için uygulamadan sonra yakın izlem

Canlı virüs içermez. Büyük faz 3 klinik çalışmalarda aşının hedef dışı immün tepkilere neden olduğuna dair kanıt yok

Replikasyon-defektif viral vektörler

AZD122 (Oxford/

AstraZeneca)

 

 

 

 

 

 

JNJ78436735/

Ad26.COV2.S (Janssen)

 

 

Convidecia (Ad5-nCov)

 

 

 

Sputnik V (Gamaleya)

 

İnsan-şempanze

adenovirüs (ChAdOx1)

 

 

 

 

 

 

İnsan adenovirüsü

(Ad26)

 

 

İnsan adenovirüsü

(Ad5)

 

 

İnsan adenovirüsü (ardışık dozlarda Ad5 ve Ad26)

Faz 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Faz 3

 

 

 

 

Çin'de sınırlı kullanım için onaylanmıştır

 

 

Rusya, Beyaz Rusya ve Arjantin'de erken kullanım

Adjuvan yok

 

 

 

 

 

 

 

 

Adjuvan yok

 

 

 

 

Adjuvan yok

 

 

 

 

Adjuvan yok

Faz 3 çalışmalarda doza bağlı olarak% 70-% 90 etkinlik. Transvers miyelit bildirildi

 

Bilinmiyor

 

 

 

 

Bilinmiyor

 

 

 

 

Bilinmiyor

Replikasyon için gerekli genlerin uzaklaştırılması, aşıya bağlı AdV hastalığı riskini azaltır. Homolog rekombinasyon yoluyla replikatif potansiyele sahip yeni AdV tipinin ortaya çıkmasının teorik riski, bunun AdV-vektörlü aşılarda meydana geldiği hiçbir zaman gösterilmemiştir.

Protein subunit

NVX-CoV2373 (Novavax)

 

 

 

 

 

 

SARS-CoV-2 recombinant

protein formulation

(GSK/Sanofi)

 

 

 

 

 

 

EpiVacCorona (Vector

Institute)

Rekombinant spike glikoprotein

 

 

 

 

 

Rekombinant spike

protein

 

 

 

 

 

 

 

 

Peptid epitopu

 

 

Faz 3

 

 

 

 

 

 

 

Faz 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rusya’da erken kullanım

 

Matrix-M1 sistemi ve isimsiz bir adjuvan

 

 

 

 

AS03 adjuvan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilinmiyor

 

Bilinmiyor

 

 

 

 

 

 

 

Bilinmiyor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Canlı virüs içermez. Matrix-M1, rekombinant suçiçeği zoster aşısında bulunan AS01B adjuvan sistemiyle aynı QS21 saponini içerir.

 

AS03 ile adjuvanlanmış influenza aşıları ile aşılanmış KTR'de yüksek anti-HLA antikorları insidansı saptanmış,  ancak AS03 maruziyeti ile red arasında bir ilişki yok

 

 

 

Sınırlı veri mevcut

 

 

 

 

 

 

 

 

Tamamen inaktive

(ölü)

BBIBP-CoV (SinopharM)

CoronaVac (SinoVac)

Tamamen inaktive edilmiş SARSCoV-2 viral partiküller

Çin ve diğer ülkelerde sınırlı kullanım

Bilinmiyor

Bilinmiyor

 

Canlı virüs içermez, literatürde sınırlı veri mevcuttur.

GSK, Glasko Smith Kline;  KTR, böbrek nakli alıcıları. a Tüm aday aşıları veya araştırılan aşıları içermez; ileri klinik deney aşamalarındaki aşılarla sınırlıdır (31 Aralık 2020 itibarıyla)

Hazırlayan: Doç. Dr. Yasemin Coşkun Yavuz

Heldman MR, Limaye AP. SARS-CoV-2 Vaccines in Kidney Transplant Recipients: Will They Be Safe and Effective and How Will We Know? J Am Soc Nephrol. 2021 Mar 24:ASN.2021010023. doi: 10.1681/ASN.2021010023. Epub ahead of print. PMID: 33762353.

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV