Sayı 29, Nisan 2021

Diyalize Girmeyen Kronik Böbrek Hastalarında Anemi Tedavisi için Roksadustat

JASN’de Mart 2021’de yayınlanan bu yazıda diyalize girmeyen Evre 3-5 kronik böbrek hastalarındaki anemi tedavisinde roksadutatın faz 3 çalışma sonuçları açıklanmıştır.

Diyaliz tedavisi görmeyen (nondiyaliz-ND) kronik böbrek hastalarında (KBH) anemi için önerilen tedaviler arasında eritropoezi uyarıcı ajanlar (ESA'lar), oral veya intravenöz (iv) demir ve eritrosit transfüzyonu bulunur. Bununla birlikte, bu tedaviler enjeksiyon ve hastane ziyaretleri gerektirebilir ve olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilebilir. Eritrosit transfüzyonu, enfeksiyon ve allosensitizasyon gibi riskler içerir ve maliyetleri yüksektir; bu nedenle, anemi için öncelikli tedavi hedefi, eritrosit transfüzyonundan kaçınmaktır. ESA'lar, ND-KBH’da anemi için süregelen bir tedavi yöntemidir, hemoglobini (Hb) artırmada ve eritrosit transfüzyonu ihtiyacını azaltmada etkili olmasına rağmen, ESA'larda belirtilen güvenlik endişeleri, anemi için alternatif tedavilerin geliştirilmesini teşvik etmiştir. ESA’lar kullanılırken Hb 10-11 gr/dL'yi aştığında doz azaltılması veya kesilmesi gerekebilir, ferritin<100 mg/L veya transferin satürasyonu (TSAT) <%20 olan hastalara ilave demir uygulanmasını gerektirmektedir. Ancak oral demir, gastrointestinal yan etkilerle ilişkilidir ve ND-KBH'da iv demirin uygulanmasının önünde engeller mevcuttur. Mevcut tedavilerin bu sınırlamaları, uluslararası analizlerden elde edilen verilerle, ND-KBH’da anemik hastaların yaklaşık %50-90'ının tedavi edilmediği tahmin edilmektedir. Gerçek yaşam verileri ND-KBH’da anemi için ESA kullanımının %11-35 arasında değiştiğini tahmin etmektedir. Bu nedenle araştırmalar, eritropoezin fizyolojik yolakları temelinde ND-KBH’da anemi tedavisi için alternatif tedaviler geliştirmeye odaklanmıştır.

Hipoksi ile indüklenebilir faktör prolil hidroksilaz (HIF-PH) inhibitörleri, hipoksiye yanıt mekanizmalarını tanımlayan son Nobel ödüllü araştırmanın ardından KBH anemisi için yeni bir ilaç sınıfıdır. Roksadustat, Japonya ve Çin'de diyalize giren KBH’lılarda ve Çin'de ND-KBH’da anemiyi tedavi etmek için onaylanan ilk sınıf HIF-PH inhibitörüdür. HIF, eritropoezi uyaran genlerin ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür.

Bu faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, dünya çapında 25 ülkede 385 merkezde (ülkemizden de 8 merkez) gerçekleştirilmiş. Evre 3-5 ND-KBH ve hemoglobini <10,0 gr/dL olan hastalar  haftada üç kez 70 mg oral roksadustat veya plaseboya (1:1) randomize edilmiş. Çalışma boyunca dozlar hemoglobin seviyelerine göre titre edilmiş. Birincil etkililik son noktası, kurtarma tedavisi (eritrosit süspansiyonu, ESA) kullanımına bakılmaksızın, plaseboya göre 28-52. haftalarda ortalama hemoglobinde başlangıca göre ortalama değişiklikti. Ayrıca hastaları advers olaylar açısından değerlendirilmiş.

Çalışmaya roksadustat alan 1384 ve plasebo alan 1376 olmak üzere toplam 2781 hasta katılmış. Başlangıç değerleri Hb<10gr/dL, ferritin ≥50 mg/L ve TSAT ≥%15 olan 18 yaş üstü hastalar çalışmaya alınmış. Her iki grup için ortalama başlangıç hemoglobini 9,1 gr/dL idi. Ortalama tGFH roksadustat grubunda 19,7 ve plasebo grubunda 20,0 ml/dak/1,73 m2 idi. Başlangıçta, hastaların yaklaşık %58'inde ferritin > 100 mg/L ve TSAT >%20 saptanmış. Demir takviyelerine çalışma sırasında 2761 hastadan 1777'sinde (% 64.4) gerek duyulmuş.  Bu hastalara oral bivalent (n=1283/2761 [% 46,5]) ve oral trivalent (n =188/2761 [% 6,8]) demir verilmiş. Oral demire toleransı olmayan veya yanıt vermeyen ve Hb<8,5 gr/dL ve ferritin <100 mg/L veya TSAT <%20 olan hastalarda iv demire izin verilmiş. Roksadustat dozu 3x70 mg/hafta olarak başlanmış, 52. haftaya kadar  4 haftada bir ve daha sonra Hb'yi 11 ± 1 gr/dL'de tutmak için her 8 haftada bir gerektiği şekilde titre edilmiş. Hb’de roksadustat alanlarda başlangıca göre ortalama değişiklik 1,75 gr/dL ve plasebo alanlarda ise 0,40 gr/dL saptanmış (p <0,001) (Şekil A). Başlangıç demir depoları dolu olanlarda da, eksik olanlarda da roksadustat verilenince Hb’de plaseboya göre anlamlı artışlar saptanmış (Şekil B). Hastaların haftalık vizitler sırasındaki ortalama Hb düzeyleri Şekil C’de gösterilmiştir. Hb yanıtı elde eden hasta oranları roksadustat alanlarda %77 iken, plasebo kolunda %8,5 saptanmış (Şekil D). Başlangıçta hsCRP’si yüksek olan 411 hastada, başlangıca göre Hb’deki ortalama artış roksadustat kolunda 1,75 gr/dL, plasebo kolunda ise 0,62 gr/dL imiş (p <0,001) (Şekil E). Roksadustat, eritrosit transfüzyonunu %63 azaltmış (HR 0,37).

Roksadustat ve plasebo ile görülen en yaygın yan etkiler sırasıyla son dönem böbrek hastalığı (SDBH) (%21'e karşı %20,5), idrar yolu enfeksiyonu (%12,8'e  karşı %8), pnömoni (%11,9'a karşı %9,4) ve hipertansiyon (%11,5'e karşı %9,1) olarak saptanmış. Yan etkiler açısından belirgin bir fark saptanmamış.

Bu uluslararası çift kör faz 3 çalışmada oral roksadustat anemiyi düzeltmede plasebodan daha etkili bulunmuştur. Eritrosit transfüzyonu ihtiyacını azaltmış ve plasebo ile karşılaştırılabilir güvenliğe sahip bulunmuştur. Roksadustat, inflamasyonlu (yüksek hsCRP) hastalar, daha ileri KBH (daha düşük başlangıç tGFH), daha şiddetli anemi (daha düşük başlangıç Hb seviyeleri) ve daha düşük demir depoları (düşük başlangıç ferritin ve TSAT) içeren geniş hasta spektrumlarında ND-KBH’da ESA’lardan daha etkili bulunmuştur. Bulgular, ND-KBH hastaları için anemi tedavisini basitleştirebilen, ev ortamında ve rutin iv demir desteğine gerek kalmadan oral yolla uygulanabilen bir ilaç olan roksadustat ile anemi tedavisini desteklemektedir.

Çıkarım ve Sonuç: Roksadustat Evre 3-5 ND-KBH anemi tedavisinde oral kullanma avantajıyla etkili ve güvenilir bir tedavi yöntemidir. Çalışmanın eksik yönü, öngörülen 4 yıllık çalışma süresinini az sayıda hasta tamamlamıştır. Roksadustat kolunda ortanca takip süresi 20,8 ay, plasebo kolunda 14,5 olarak saptanmıştır.

Şekil(A) 28-52. haftalarda ortalama Hb'de başlangıca göre değişiklik; (B) başlangıç demir dolumu durumuna göre 28-52. haftalarda ortalama Hb'de başlangıca göre değişiklik.

Şekil (C).Vizitlerdeki ortalama Hb düzeyleri.

Şekil (D) Hb yanıtı elde eden hastaların oranı; (E) başlangıçta yüksek hsCRP'si olan hastalarda 28-52. haftalarda ortalama Hb'de başlangıca göre değişiklik.

Hazırlayan: Prof. Dr. Zeki AYDIN , 15.03.2021

(Fishbane S, El-Shahawy MA, Pecoits-Filho R, Van BP, Houser MT, Frison L, Little DJ, Guzman NJ, Pergola PE. Roxadustat for Treating Anemia in Patients with CKD Not on Dialysis: Results from a Randomized Phase 3 Study. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar;32(3):737-755. doi: 10.1681/ASN.2020081150.)

İmmün-Aracılı Böbrek Hastalığı Olan Hastalarda COVID-19 Aşılarının Kullanımına İlişkin Öneriler

Coronavirüs Hastalığı-19 (COVID-19) aşıları, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun yayılmasını engellemek için en umut verici strateji haline geldi. Bununla birlikte, özellikle immünsupresif ilaç alan ve immün aracılı böbrek hastalığı olan hastalarda aşılamanın artıları ve eksileri konusunda çok sayıda belirsizlik mevcuttur. ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association) İmmünonefroloji Çalışma Grubu (IWG) tarafından hazırlanan bu bildiride, en umut verici aşı adaylarının güvenliği ve etkinliği ile ilgili sık sorulan 13 soruya cevap bulabilirsiniz.

  1. Böbrek hastalığı olan kişilere aşı yapılması önerilir mi?

Herkese aşı yapılmasını öneriyoruz (aşı bileşenlerinden herhangi birine karşı bilinen alerjik reaksiyonu olanlar hariç).

İmmün aracılı hastalığı olan hastalar tüm önemli çalışmalardan dışlanmıştır ve aşı etkinliği, özel güvenlik (nüks / nüks riski) ve spesifik advers olaylara ilişkin veriler, yalnızca devam eden farmakovijilans çalışmaları sonrasında mevcut olacaktır. “CDC Interim Clinical Guidance” ara raporunda şu ifade yer almaktadır: “Bağışıklığı baskılanmış kişiler, aşılama için herhangi bir kontrendikasyonları yoksa, COVID-19 aşısı olabilirler. Bununla birlikte, bilinmeyen aşı güvenlik profili ve bu popülasyonlardaki bağışıklık yanıtlarının azalması potansiyeli hakkında kendilerine danışılmalıdır ”.  Ancak, belirtmek gerekir ki, COVID-19 aşılarının, şiddetli COVID-19'dan koruyarak bağışıklığı indükleme potansiyeli, çoğu vakada potansiyel risklerden daha ağır basmalıdır.

  1. Aşılardan herhangi biri, diğerlerinden daha mı iyidir?

Çalışmalarda, BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), mRNA-1273 (Moderna) ve Gam-COVID-Vac (Sputnik V, Gamaleya), semptomatik ve şiddetli COVID-19'u önlemede yüksek etkinlik göstermiş olup,  koruma süresi ve asemptomatik SARS-Cov-2 enfeksiyonunu önleme potansiyeli henüz tam olarak araştırılmamıştır. Bunun yanında tek bir aşının belirli hasta popülasyonları için avantaj sağlayıp sağlamadığı da bilinmemektedir. Farklı aşı platformlarının hastalıktan koruma tahminleri Tablo 1'de özetlenmiştir. Önemli nokta, tüm aşı adayları, hastaneye yatışlar dahil ciddi COVID-19'u önlemek için yüksek etkinlik göstermiştir.

  1. Yakın zamanda COVID-19 oldum. Aşı olmalı mıyım?

Antikorlar zamanla azalmaktadır, bu nedenle teorik olarak aşı olmakta fayda vardır, ancak rapel dozlarının sayısı ve enfeksiyondan sonra aşılama için en uygun zaman noktası hakkındaki veriler azdır. Bunun yanında, çoğu ülkede aşı uygulaması yavaş olduğundan ve savunmasız hasta grupları tatmin edici bir hızda aşılanmadığından, yakın zamanda enfeksiyon geçirmiş ve antikoru olan hastalara öncelik vermek etik olmayabilir.

  1. İmmünsupresif tedavi altındayken aşı olabilir miyim?

Kalıtsal veya edinilmiş immün yetmezlik durumları aşı cevabını azaltabilir. Ek olarak, yakın zamanda rituksimab tedavisi veya diğer immünsupresiflerin yüksek dozları, aşı cevabını bozabilir. Steroid dozları, günde 20 mg prednizon eşdeğerinin altına düşene kadar ve son Rituksimab dozundan sonra 6 ay geçene kadar, birçok hastada aşılama için beklemek akıllıca olacaktır.

 İmmün aracılı böbrek hastalığı olan hastalarda COVID-19 aşı yanıtlarına ilişkin çok az veri vardır. SLEDAI skorları düşük sistemik lupus eritematozuslu (SLE) 56 hasta üzerinde yapılan bir çalışma, hastaların sağlıklı kontrollere kıyasla influenza A / H1N1 ve A / H3N2 için daha az serokonversiyona sahip olduğunu gösterdi.  İnfluenza A / H3N2'ye karşı yanıt, özellikle Azatioprin alan hastalarda azalmış olarak bulundu. Benzer şekilde, iyi bir hastalık kontrolü olan Polianjitis granülomatozlu hastalarda, yüksek serokonversiyon oranları bildirilirken, A / H1N1'e serokonversiyon ve ortalama titreler, kontrollere kıyasla daha düşüktü. Bu bulgulara dayanarak, COVID-19 aşılarına yanıt, düşük dereceli hastalık aktivitesi olan ve immünsupresyonu hiç olmayan veya minimum olan hastalarda yeterli olabilir.

COVID-19 salgını sırasında özel bir endişe, rituksimab tedavisi alan hasta grubunda oluşmuştur. “COVID-19 Küresel Romatoloji Birliği” analizinde, rituksimab kullanıcılarının 42 /192'sinin (% 21.9) COVID-19'dan öldüğünü göstermiştir; ki  bu oran,  metotreksata göre, ölüm oranının 4 kattan fazla yüksek olmasına karşılık gelir. Rituximab tedavisinden sonra çoğu hastanın COVID-19'dan sağ kaldığını kabul etmek önemlidir, ancak rituximab'ı takiben kötü bir hastalık seyrinin göstergesi olan risk faktörlerinin mutlaka belirlenmesi gerekir.

Böbrek nakli alıcılarında, mikofenolat mofetil (MMF) alan hastalarda influenza aşısından sonra serokonversiyon oranı doza bağımlı bir şekilde azalır. Bu durum, aşılara cevabın oluşabileceğini, ancak kullanılan MMF dozuna bağlı olarak immün yanıt kalitesinin bozulabileceğine işaret eder.

  1. Aşıların belirli yan etkileri var mıdır?

Onaylanmış aşılar genellikle iyi tolere edilirler. Bazılarında, ikinci dozu takip eden bir veya birkaç gün boyunca "grip benzeri semptomlar" bildirilmiş olup, lokal reaksiyonlar sıklıkla diğer aşılarda olduğu gibi rapor edilmiştir.

Şu anda mevcut verilere dayanarak, genel popülasyondaki COVID-19 aşıları güvenli görünmektedir ancak gerçek hayat ortamındaki yan etkiler hakkında bilgi edinmek için farmakovijilans çalışmaları gereklidir. Norveç'te çok zayıf, yaşlı 23 hasta, BNT162b2 uygulamasından sonra öldü, ama bu olayın koinsidental de olabileceği akılda bulundurulmalıdır.

BNT162b2 faz 3 çalışmasında, ikinci dozu takiben katılımcılarının % 50'sinden fazlasında yorgunluk ve baş ağrısı bildirilmiştir. Birinci ve ikinci aşı dozundan sonra 38.9 ile 40 °C arasında değişen ateş sırasıyla % 0.2 ve % 0.8 olarak bildirilmiştir. BNT162b2 ile ilgili ciddi advers olaylar katılımcılarının 4'ünde (% 0) bildirilmiştir. Ağır ve yaşamı tehdit eden advers olayların oranı her iki grup arasında farklılık göstermemiştir.

mRNA-1273 aşısında, ikinci dozdan sonra, enjeksiyon bölgesinde oluşan ve sistemik yan etkiler, daha genç katılımcılar arasında daha yaygın olarak bulundu (16 ila <65 yaş). MRNA-1273 ve plasebo ile tedavi edilen katılımcılar için benzer  sıklıkta ciddi yan etkiler bildirilmiş, otoimmünitede bildirilen bir artış olmamıştır.

ChAdOx1 nCoV-19 aşısı ciddi yan etkiler açısından incelendiğinde, katılımcıların 79'unda (% 0,7) kontrol grubunda (meningokok konjuge aşısı) ise 89'unda olay (% 0,8) bildirilmiştir.

 Gam-COVID-Vac uygulamasından sonra en sık görülen yan etki "grip benzeri hastalık" idi.  Alerjik reaksiyonlar benzer olup, immün aracılı hastalıkta artış bildirilmemiştir.

  1. Aşının otoimmün hastalığımın aktivasyonunu tetikleme olasılığı var mı?

Otoimmün hastalıkları olan kişiler erken çalışmalarda dışlanmış olup, elimizde yeterli veri yoktur, ancak aşılar güvenli görünmektedir ve önceki aşı çalışmalarından edinilen deneyimler,  nüks riskinin arttığını göstermemektedir.

COVID-19 aşısı uygulamasından sonra de novo veya relaps/rekürrens riski düşük gibi görünmektedir. Toll-like reseptör 7 (TLR7) veya tip I interferon üretimi gibi aşı yanıtında rol oynadığı bilinen sinyal yolakları, otoimmünitede de indüklenir ve bu nedenle hastaları, hastalığın nüksetmesine yatkın hale getirebilir. IRoc-GN, COV-GN gibi immünite aracılı böbrek hastalıklarına odaklanan registry raporlarını takip etmek; COVID-19 aşılamasını takiben bireysel hastalık alevlenmesi riskini tahmin etmek için faydalı olabilir.

  1. Mevcut alerjilerim olsa bile aşı olmalı mıyım?

Genel olarak "evet" diyebiliriz, şu an için tüm süreç gözetim altında olmakla beraber, eğer PEG (polietilen glikol) veya polisorbat alerjisi varsa, mevcut olan aşıların kullanılmasını tavsiye etmiyoruz.

Bilinen bir alerjik durum varlığında hastalar aşılamadan sonra 30 dakikalık bir süre izlenmelidir (diğer hastalar 15 dakika gözlenmelidir). Pazarlama sonrası alınan sonuçlara göre, BNT162b2 uygulamasının ilk 1.9 milyon dozu arasında, 21 anafilaksi olayı bildirildi. Eğer bir hastada ilk dozdan sonra anafilaksi gelişirse,  ikinci dozu atlanabilir ya da ikinci dozdan önce, karar vermek için “PEG deri testi” yapılabilir. Geniş bir COVID-19 aşı adayı platformu olduğu için, şiddetli anafilaksi riski olduğu bilinen hastalar, diğer adaylardan sonra aşılanabilir.

  1. Aşılamadan sonra COVID-19'a karşı ömür boyu korunur muyum?

Şimdilik, aşılamadan sonra bağışıklığın uzun ömürlülüğü hakkında yeterli bilgi yoktur. Anti-SARSCoV-2 bağışıklığını korumak için rapel dozları gerekebilir. Viral mutasyonlar sıktır ve bu varyantlara karşı koruma sağlamak için daha yeni /modifiye edilmiş aşılar kullanılabilir.

Bunun yanında, immün aracılı hastalıkları olan hastalarda, 3 ila 6 ay arasında antikor seviyelerinde önemli bir düşüş beklenebilir. Nötralize edici antikorların SARS-CoV-2 enfeksiyonu üzerindeki etkisini anlamamız için, bu hasta gruplarında antikor seviyeleri rutin kontroller sırasında ölçülebilir.

Şu an gündemde olan bir endişe de, "Escape mutasyonlarının" gelişimi ile, Spike-proteinde meydana gelen değişiklik ve COVID-19 spesifik nötralize edici antikor bağlama bölgelerinin potansiyel kaybıdır.  B.1.1.7 ("UK" suşu) ve B.1.351 veya N501Y.V2 ("Güney Afrika" varyantı) gibi dünya çapında tespit edilen ve daha yüksek bir bulaş riski ile karakterize olan yeni varyantlar saptanmıştır. Bu konuda, mRNA aşısı ile indüklenen nötralize edici antikorların daha düşük aktivitesi ve etkinliği rapor edilmiş ve yine diğer aşıların (NVX-CoV2373, ChAdOx1 nCoV-19 ve Ad26.COV2.S) değerlendirildiği çalışmalarda da daha düşük etkinlik  bildirilmiştir. Şu an halihazırda kullanılan COVID-19 aşılarının, bu yeni varyantların değişikliklerine uyum sağlamak için yeniden ayarlanması ve yeni varyantlarla mücadele için mevsimlik influenza aşılamasına benzer düzenli aşı yapılması gerekli olacak gibi görünmektedir.

  1. İlk COVID-19 aşım için yeterli bir bağışıklık oluşturamadım. Başka bir aşı olmam mümkün müdür?

Evet, daha fazla aşının onaylanmasıyla, daha etkin immünite oluşturacak seçenekler olabilir (araştırılma aşamasında olan respiratuvar sistem güçlendirici aşılar gibi). İmmünsupresif ilaç alan hastaların, bu tedavileri almayan bireylere göre azalmış/yetersiz aşı cevabı geliştirmesi beklenir ancak bu durumun üstesinden gelme stratejileri şu anda spekülatif görünmektedir. Ancak şunu da belirtmek gerekir ki, serokonversiyonun yokluğu “şiddetli COVID-19'a karşı koruma eksikliği” demek değildir. Hücresel bağışıklık oluşmuş olabilir, ancak değerlendirilmesi daha zordur. BNT162b2, mRNA-1273 ve ChAdOx1 nCoV-19 aşıları için çeşitli derecelerde hücre yanıtı oluştuğu gösterilmiştir. Bu nedenle, tespit edilemeyen humoral bağışıklığı olan hastalarda, T hücre yanıtı, eğer mümkünse ölçülebilir (ELISPOT tekniği ile), çünkü hücresel bir immün yanıt; enfeksiyona karşı koruyabilir veya şiddetli hastalık gelişme riskini azaltabilir.

  1. COVID-19 aşısının, kullandığım ilaçlarla etkileşimi olur mu?

Böyle bir etkileşim beklenmemektedir. Onaylı aşıların etki şekline baktığımızda, immün aracılı böbrek hastalığı olan hastalarda kullanılan COVID-19 aşıları ile immünsupresifler arasında herhangi bir etkileşim beklenmemektedir.

  1. İlk aşımı olduktan sonra, yine de korunmam gerekir mi ve başkalarına bulaştır mıyım?

Aşılanmış hastalar, kendilerini COVID-19'a maruz kalmaktan korumak için mevcut korunma önlemlerine uymaya devam etmelidir. Aşının hastalara ve bakıcılarına yapılması, enfeksiyon veya klinik COVID-19 hastalığı riskini azaltacaktır, ancak yine de maske takma, sosyal mesafe ve iyi el hijyeni uygulamalarına devam etmelidirler.

  1. Bir hafta önce başka bir aşı oldum. Şimdi COVID-19'a karşı aşı olmalı mıyım?

COVID-19 aşınızı olmanız için arada en az iki haftalık bir süre olmalıdır. Acil olarak yapılması gerekmeyen  diğer aşılar ertelenmeli ve COVID-19 aşısından önceki/sonraki 2 hafta içinde uygulanmamalıdır. Acil aşılar (Eculizumab/ravulizumab için yapılacak olan meningokok /pnömokok aşısı)  dışında acil olmayan aşıların ertelenmesini tavsiye ederiz.

  1. Antikor oluşumu, antiviral bağışıklığı yansıtır mı?

Bu sorunun cevabı şu anda net değildir. Antikor oluşumu, antiviral koruma için bir biyobelirteç olarak kabul edilmektedir ancak tespit edilen antikorların nötralizan tipte olup-olmadığı ya da düşük seviyelerde de koruyucu olup-olmadığı belirsizdir. Bu nedenle de, antikor testi henüz rutin olarak önerilmemiştir.

Çoğu kişi, COVID-19 aşısı uygulamasının ardından güçlü bir antikor cevabı sergiler. İkinci doz mRNA-1273 veya BNT162b2 dozundan 8 hafta sonra, yüksek seviyelerde Spike protein ve Reseptör binding domain (RBD) nötralizan antikorlar tespit edilmiştir. Antikor seviyelerinin 29. günde (ikinci dozdan bir hafta sonra) zirve yaptığı ve zamanla azaldığı, ancak rapel dozundan 63 gün sonra, iyileşen hastaların serum seviyesinin de üzerinde kaldığı saptanmıştır.

Sonuç

Şu anda onay alan ve uygulanmaya başlanan COVID-19 aşı adayları olmasına rağmen, kabul etmeliyiz ki;  "salgın bir gecede sona ermeyecektir". Bu bildiride, 13 önemli soru ve immün aracılı böbrek hastalığı olan hastalarda dikkate alınması gereken konular ele alınmıştır. Salgının ilerleyen aylarında, aşı ile bağışıklık geliştirildikten sonra, SARS-CoV-2 bulaşma potansiyeli de dahil olmak üzere çok sayıda soru cevap bulacaktır. Ancak belirtmek gerekir ki, tüm aşılar koronavirüs enfeksiyonundan tam olarak koruma sağlamadığından, korunma önlemlerine uyulması önemlidir.

Tablo 1. COVID-19 aşıları ve faz 3 çalışmalarındaki etkinlikleri

Aşı

(üretici firma)

 

Katılımcılar

(aşı / kontrol

grubu)

 

Etkinlik

 

Süre

(ay)

 

Katılan ülkeler

 

Doz sayısı

Saklama koşulları

CoronaVac (Sinovac)

-

%50.7 *, *1

-

Brezilya

 

2

2-8°C

BBIBP-CorV (Sinopharm)

-

%79.34*

-

Birleşik Arap Emirlikleri

2

2-8°C

NVX-CoV2373 (Novavax)

-

%89.3*

-

İngiltere

 

2

2-8°C

ChaAdOx1 nCoV-19

(Oxford-Astra Zeneca)

5,807 vs. 5,829

% 70.4

3.4

İngiltere, Brezilya

 

1-2

2-8°C

Gam-COVID Vac/Sputnik V (Gamaleya)

16,501 vs. 5,476

%91.6

1.6

Rusya

2

2-8°C

Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson&

Johnson)

 

-

%72, %66, %57*

 (USA,

Latin America, South Africa)

-

ABD, Güney Amerika, Güney Afrika

 

1

2-8°C

BNT162b2 (Pfizer/BioNTech)

18,860 vs. 18,846

%95

2

ABD, Brezilya, Arjantin, Güney Afrika

2

2 -20°C /- 70°C

mRNA-1273 (Moderna)

15,181 vs. 15,170

%94.1

2.1

ABD

2

%2 -20

* Basın bültenlerine göre

* 1: Çok hafif vakalar dışlandığında% 83,7

 

Hazırlayan: Prof. Dr Sena ULU,12.03.2019

(Kronbichler A, Anders HJ, Fernandez-Juárez GM, Floege J, Goumenos D, Segelmark M, Tesar V, Turkmen K, van Kooten C, Bruchfeld A; Immunonephrology Working Group of the ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis, Transplant Association). Recommendations for the use of COVID-19 vaccines in patients with immune-mediated kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2021 Mar 9:gfab064. doi: 10.1093/ndt/gfab064.)

Geç Başlangıçlı Antikor Aracılı Böbrek Nakil Rejeksiyonunda Anti-IL-6 Sitokin Monoklonal Antikoru Clazakizumab'ın Randomize Klinik Çalışması

       Geç başlangıçlı  antikor aracılı rejeksiyon (ABAR), transplant başarısızlığının önde gelen nedenlerindendir. IL-6 sitokininin bloke edilmesi, bu hastalarda ümit vaat eden bir terapötik strateji olarak düşünülmektedir. Doberer ve arkadaşları bu amaçla geç başlangıçlı ABAR'da anti-IL-6 antikoru Clazakizumab kullanımının güvenilirliğini (birincil sonlanım noktası) ve etkililiğini (ikincil sonlanım nokta analizi) değerlendirmek için bu, faz 2 randomize pilot çalışmayı gerçekleştirilmişlerdir.

             Geç ABAR patogenezinde moleküler mekanizmaların anlaşılması ile, ABAR tanı kriterleri revize olmaktadır. Ama tedavisi hala zorluklar içermektedir. Yaygın desensitizasyon tedavilerine rağmen akut ABAR bortezomib veya rituksimab ile birlikte IV Ig tedavilerinin yetersiz oldukları gösterilmiştir. Sonuç olarak etkili bir tedaviye ihtiyaç vardır. Umut vaat eden terapötik hedef, inflamasyon ve immün hücre diferansiasyonunun düzenlenmesinde kritik önemi olan sitokin olan IL-6 dır.

           Son on yılda IL-6 veya reseptörü, klinikte (örneğin romatoid artrit tedavisi) hedef olarak kullanılmaktadır Son zamanlarda ise organ naklinde odak noktası olmuştur. Gözlemsel çalışmalarda IL6 reseptör antikoru tocilizumab kronik ABAR tedavisinde donör spesifik antikorları (DSA) azalttığı gösterildi. Bu çalışmalarda Tocilizumabın erken kesilmesi greft kayıplarının meydana gelmesine neden oldu.  Tedavide biriken IL-6 ile tetiklenen rebound etki ile DSA artışının olduğu düşünüldü. Bu nedenle, IL-6'yı doğrudan nötralize eden antikorların kullanımı ilgi çekici hale gelmiştir. Clazakizumab IL-6’ ya yüksek afiniteli IgG yapısında monollonal bir antikordur. Yarı ömrü yaklaşık 30 gündür. Romatoid artrit ve psöriatik artritte klinikte etkili olmakla beraber, henüz klinik onayı yoktur. Bu çalışma faz 2 klinik çalışması olup, IL-6 sinyal blokajının transplantasyonda değerlendirildiği ilk randomize kontrollü çalışmadır.

           Çalışmanın metoduna  baktığımızda; randomize çift kör plasebo kontrollü bir çalışmadır. Berlin ve Viyana’da veriler toplanmıştır. Çalışma iki bölümden oluşuyordu. A bölümünde  kısa dönem, plasebo kontrollü,12 haftalık  ilaç kullanımın etkisi bakıldı. Takiben B bölümünde 40 hafta tüm hastalar Clazakizumab tedavisi aldı. Toplam çalışma süresi 52 haftaya tamamlandı. Çalışmada iki kez kontrol biyopsi yapıldı. A kısmında 11. haftada ve B kısmında ise 51. haftada yapıldı. Çalışma hastalarını; nakilden en az 365 gün sonrası DSA saptanmasıyla ABAR tanısı olan 20 böbrek nakli alıcısı içermektedir. Biyopside peritübüler kapillerde C4d var veya yoktu. CKD-EPI’ye göre hastaların kreatinin klirensleri 30 mL/dk üstü olması ve denovo  HLA class 1 veya 2 DSA saptanması çalışmaya dahil olma kriterleri idi. Dışlama kriterleri; 18 yaş altı hastalar, gebelik, emzirme, T hücreli rejeksiyon, trombotik mikroanjiopati varlığı, BK nefropati, de novo veya rekürren glomerülonefrit tanısı alma, üç aydan daha kısa süre önce rejeksiyon tedavisi alma, aktif tüberküloz, akut böbrek hasarı tanısı, nefrotik düzeyde proteinüri olması, karaciğer hastalığı tanısı, altı hafta içinde canlı aşı olma, trombositopeni, nötropeni varlığı ve öyküsünde irritabl bağırsak hastalığı, divertikülit, gastrointestinal perforasyon öyküsü olması olarak belirlenmiş.

       A ve B dönemlerini incelediğimizde; hastalar 1:1 oranında randomize edildi. 12. haftaya kadar 4 haftada bir (0. gün - 4.hafta – 8.hafta) subkutan uygulama ile 25 mg clazakizumab (10 hasta) veya plasebo (10 Hasta) uygulandı (A dönemi= 0.gün – 12.hafta). Bu sürecin ardından 40 haftalık  açık etiketli uzatma dönemi boyunca tüm hastalara (19 Hasta- 1 hasta ciddi yan etki nedeniyle çıkarılmış) Clazakizumab uygulandı (B dönemi 12.hafta – 52.hafta).

           Çalışmanın bulgularına baktığımızda; Tablo 1’de hastaların demografik ve bazal özellikleri görülmektedir. Aktif tedavi altındaki beş (%25) hastada ciddi enfeksiyöz durum ve iki (%10) hastada divertiküler hastalık komplikasyonları gelişti; bu hastalar çalışmadan çıkarıldı. Clazakizumab'ın hastalarda DSA’yı önemli ölçüde azalttığı ve uzun süreli tedavide ise rejeksiyonla ilişkili gen ekspresyon paternini modüle ettiği görüldü. 51.hafta sonunda yapılan allogreft biyopsilerinde; 7 hastada (%38.9) negatif moleküler ABAR skoru hesaplanmış (ABAR skor puan < 0.2), 5 hastada (% 27,8) kapiller C4d depozitlerinin kaybolduğu, 4 hastada (22.2%) ise ABAR aktivesinin morfolojik olarak sonlandığı görülmüştür.

        Proteinüri miktarı stabil kalmasına rağmen, A dönemi boyunca ortalama tahmini glomerular filtrasyon hızı (tGFH) düşüşü plaseboya kıyasla clazakizumab uygulanan hasta grubunda daha yavaştı (-0.96; % 95 güven aralığı [% 95 CI], -2.43'e karşı -1.96 ila 0.03; % 95 GA, sırasıyla -3.40 ila -1.46 ml /dak,1.73m2, p=0,04). B döneminde plasebodan clazakizumab kullanımına geçilen hastalarda tGFH düşüşündeki eğim düzeldi ve sonrasında A döneminde de clazakizumab uygulanan hastalara göre önemli bir farklılık gözlenmedi.

       Bu çalışmada DSA erken azaldı, tGFH düşmesi yavaşlayıp kronik redde kritik bir rol oynadığı varsayılan bir IgG alt sınıfı olan IgG4'te belirgin azalma tesbit edildi. Çalışmanın sonuçları yorumlanırken DSA’da olabilecek dalgalanmalar dikkate alınmalıdır.  Çalışmada ABMR aktivitesini etkileyebilecek idame immünsupresyon yükü gibi diğer faktörler de düşünülmelidir.

Banff histolojisinin yorumlama farklılıklarının olması nedeniyle gen ekspresyon modellerinin analizi ile çalışmanın desteklenmesi bu çalışmanın üstünlüğüdür. Çalışmanın major sınırlaması hasta sayısının az olması ve takip biyopsi sayısının az olmasıdır.  Çalışmada Clazakizumab'ın başlangıçtaki immünsupresyon ile birleşmesi, ağırlaşan enfeksiyöz komplikasyonlara neden olup  önemli bir sorun haline gelebileceğini düşündürmektedir.

        IL-6 blokajı altında gastrointestinal perforasyon riskinin önemli olduğu bilinmektedir.
Romatoid artritli hastaların olduğu, Amerika’dan, çok sayıda hastayı içeren bir çalışmada tocilizumab 1000 hasta-yılı başına 1,26 olarak daha düşük gastrointestinal perforasyon oranıyla ilişkilendirilmiştir. Romatolojik hastalıkta clazakizumab'ı değerlendiren çalışmaların hiçbirinde (tedavi edilen 500 hasta) gastrointestinal perforasyonu olan herhangi bir hasta bildirilmemiştir. Bu çalışmada olduğu gibi, bu çalışmalara divertikülit veya gastrointestinal perforasyon öyküsü olan hastalar dahil edilmemiştir. Uzun süreli steroid kullanımı ve divertiküloz  ve polikistik böbrek hastalığı dahil olmak üzere belirli predispozan durumların geçmişi, komplikasyon riskini önemli ölçüde arttırabilir. Öyleyse belgelenmiş kolon divertikülozu dahil olmak üzere hastanın özgeçmişinin değerlendirilmesi ve en azından polikistik böbrek hastalığı olanlar gibi özel risk altında olduğu düşünülen hastalar için, divertikül ekartasyonu için tanısal testlerin (örneğin kolonoskopi veya bilgisayarlı tomografi) kullanılması komplikasyonları önleyebilir.

          Sonuç olarak; güvenilirlik verileri hasta seçiminde ve izleniminde dikkatli  olunması gerektiğini göstermiş olsa da, ön etkililik sonuçları Clazakizumab’ın ABAR aktivitesi ve ilerlemesi üzerinde potansiyel olarak yararlı bir etkisi olduğunu göstermektedir. Sonuçlar geç ABAR tedavisi için umut vericidir.

 

Tablo 1.  Hastaların demografik ve bazal özellikleri

Değişkenler

Tüm  hastalar (n:20)

 

Clazakizumab (n:10)

 

Placebo (n:10)

 

Transplantasyon sırasında özellikler

 

 

 

Kadın, n (%)

10 (50)

3 (30)

7 (70)

Alıcı yaşı (yıl)

34.2 (24.6–47.6)

37.4 (27.1–57.9)

31.4 (22.3–42.3)

Yaşayan donör, n (%)

6 (30)

3 (30)

3 (30)

ABO uyumlu, n (%)

20(100)

10 (100)

10 (100)

Re transplant, n (%)

7 (35)

4 (40)

3 (30)

CDC panel reaktif

>10, n (%)

6(33.3)

3 (33.3)

3 (33.3)

Anti HLA DSA n (%)

5 (45.5)

3 (42.9)

2 (50)

Donör yaş(yıl)

49.0 (21.8–57.3)

51.0 (21.8–57.3)

44.0 (23.3–66.0)

HLA uyumsuzluğu

3 (2–3)

3 (3–3)

3 (2–3)

Soğuk iskemi zamanı (saat)

13.0 (4.8–17.3)

10.4 (3.4–14.6)

15.5 (6.4–20.0)

Dahil olma kriterleri

 

 

 

Yaş(yıl)

41.5 (36.4–60.1)

47.2 (38.7–62.1)

39.6 (30.2–59.6)

tGFH (ml/dk/ 1.73 m2

39.3 (33.6–49.7)

40.5 (33.3–49.8)

39.2 (32.9–51.7)

İdrar Protein/kreatinin (mg/gr)

962 (310–1863)

727 (197–1311)

1387 (532–3575)

DSA özellikleri

 

 

 

HLA Class I DSA n (%)

2 (10)

1 (10)

1 (10)

HLA Class II DSA n (%)

14 (70)

7 (70)

7 (70)

HLA Class I ve II DSA, n (%)

4 (20)

2 (20)

2 (20)

Anti-DQ DSA, n (%)

15 (75)

7 (70)

8 (80)

MFI pik DSA

11,708 (1947–17,709)

10,789 (3092–15,437)

14,207 (1252–19,144)

MFI toplamı DSA

13,130 (2137–18,962)

10,789 (4244–18,102)

16,126 (1252–19,302)

Banff 2017 rejeksiyon sınıflaması

 

 

 

ABAR, n (%)

20 (100)

10 (100)

0 (100)

Aktif ABAR, n (%)

2 (10)

2 (20)

0

Kronik/aktif ABAR, n (%)

18 (90)

8 (80)

10 (100)

C4d-pozitif ABAR, n (%)

7 (35)

4 (40

3 (30)

Banff borderline lezyon, n (%)

1 (5)

0

1 (10)

İnflamasyon belirteci ve immünsupresif yük

 

 

 

CRP (mg/dL)

 0.20 (0.05-0.44)

0.13 (0.04–0.26)

0.42 (0.08–0.48)

TTV yük (kopya/mL),

1.9x105

(3.5x3104–.13x105)

7.2x104

(3.5x104–2.1x105)

6.x105

(7.6x104–1.7x108)

 

Hazırlayan: Doç. Dr.Ebru GÖK OĞUZ, 12.03.2021

(Doberer K, Duerr M, Halloran PF, Eskandary F, Budde K, Regele H, Reeve J, Borski A, Kozakowski N, Reindl-Schwaighofer R, Waiser J, Lachmann N, Schranz S, Firbas C, Mühlbacher J, Gelbenegger G, Perkmann T, Wahrmann M, Kainz A, Ristl R, Halleck F, Bond G, Chong E, Jilma B, Böhmig GA. A Randomized Clinical Trial of Anti-IL-6 Antibody Clazakizumab in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar;32(3):708-722. doi: 10.1681/ASN.2020071106.)

RI-CYCLO Çalışması: Membranöz Nefropati Tedavisinde Rituksimab mı? Siklofosfamid mi?

Kasım ayında Kidney Week-Geç yayınlanmış klinik çalışma alanında sunumu yapılan RI-CYCLO çalışması Mart 2021 JASN’de yerini aldı. 1998’de başlayan membranöz nefropatide (MN) Ponticelli’nin siklik steroid+siklofosfamid tedavi rejimine son dört yılda yapılan çalışmalarla Rituksimab (Rtx) ile yenilik katılmaya çalışılıyor. Rtx çalışmalarına 2017 GEMRITUX, 2019 MENTOR ve 2020 STARMEN’den sonra 2021’de RI-CYCLO ile devam ediyoruz.

Biyopsi tanısı almış MN olan ve >3,5gr/gün proteinürisi olan 74 hasta, siklik steroid+siklofosfamid (n=37; ardışık iki ayda, toplam 3 kür, toplam 6 ay) ve Rtx (n=37; 1gr, 1. ve 15.günler) olmak üzere iki tedavi kolunda randomize edilmiş. Primer sonlanım noktası olarak birinci yıl sonunda tam remisyon olasılığı (proteinüri ≤0,3 gr/gün), ikincil sonlanım noktası olarak 6.,12.,28., 24. aylarda tam ya da parsiyel remisyon (proteinüride %50 azalma ve <3,5g/gün) olasılığı alınmış. Siklik rejim grubunda 26 hasta tedaviyi tamamlamışken, Rtx grubunda 32 hasta tedaviyi tamamlamıştır.

Sonuçlar;

  • Rtx kolunda bir yılın sonunda tam remisyon 4 (%13) hastada, siklik tedavi grubunda 13 (%34) hastada sağlanmıştır (OR, 0.,28; 95% GA, 0,08-0,95)
  • Per-protokol (sadece tedaviyi alanların analize katıldığı) tedavi amacına yönelik (ITT) analizlerde bir yılın sonunda, Rtx grubunda 23 (%62), siklik tedavi grubunda 27 (%73) hastada tam veya parsiyel remisyon tespit edilmiş.
  • İkinci yılda tam remisyon olasılığı Rtx grubunda 0,42 (95% GA, 0,26-0,62), siklik tedavi grubunda 0,43 (95% GA, 0,28-0,61) olarak bulunmuş (Şekil-1, Şekil-2).
  • Gruplar arasında proteinüride azalma ve serum albümin düzeyinde artış benzer olarak bulunmuş. Serum kreatinin ve tGFH her iki grupta da stabil seyretmiş.
  • 62 hastada anti-PLA2R1 antikoruna bakılmış, Rtx grubunda 22 hastada, siklik tedavi grubunda 19 hastada pozitif tespit edilmiş. Rtx grubunda daha hızlı olmakla beraber her iki grupta da antikor düzeyleri azalmış.
  • Tam remisyon sağlanan hastalarda Rtx grubunda 3 (%13) hastada, siklik tedavi grubunda 6 (%22) hastada relaps olmuş.
  • Her iki grupta 16 hastada (toplam 32) tedavi ilişkili yan etki görülmüş. Ciddi yan etki Rtx grubunda 7 (%19) hastada, siklik tedavi grubunda 5 (%14) hastada tespit edilmiş. İnfüzyon ilişkili yan etkiler Rtx grubunda belirginken, lökopeni ve pnömoni siklik tedavi grubunda daha sık görülmüş. Anti-PLA2R1 pozitif 3 hastada takipte kanser tespit edilmiş. İki hasta (akciğer ve meme kanseri) RTx grubunda ve parsiyel remisyon ile takip edilirken, 1 hasta (prostat kanseri) siklik tedavi grubunda proteinüride azalma ile takip ediliyormuş.

Sonuç olarak,

  • Bu çalışma ile Rtx’in daha güvenli ve daha yararlı olduğu gösterilmedi. Takip süresince tam ve parsiyel remisyon yanıtları gruplar arasında benzerdi.
  • İmmünolojik remisyon oranları gruplar arasında benzerdi. Siklik tedavi rejiminde immünolojik yanıt oranlarının eski çalışmalara göre düşük bulunması kümülatif siklofosfamid dozunun düşük (180mg/kg) olmasına bağlandı.
  • MENTOR çalışmasına göre daha düşük olan Rtx dozlarına rağmen birinci yıl tam remisyon oranları benzer olarak bulundu.
  • İki tedavi kolunun çok benzer olması GEMRITUX ve MENTOR’a göre avantaj sağladı.
  • Rtx’in siklik tedavi rejiminden daha az etkin olmadığı, ancak üstün de olmadığı gösterildi, bunun için örneklem sayısı yeterli değildi.

Membranöz nefropatide Ponticelli ile başlayan steroid ve klorumbusil/siklofosfamid tedavilerine önce 2001’de kalsinörin inhibitörleri (KNİ) eklenmişti. KNİ ile proteinüri etkin kontrol altına alınmıştı ancak nefrotoksik etki ve sık relaps oranları yeni immunsüpresfilerin kullanımını gündeme getirdi. 2007’de MMF ile yapılan denemeler de çok başarılı olamadı. GEMRITUX’da konservatif tedaviye üstünlüğü ile gündeme gelen Rtx asıl MENTOR ile popüler oldu. MENTOR’da 12.ayda siklofosfamide daha az etkinlik olmadığı, 24. ayda ise üstün olduğu gösterildi. Ancak siklofosfamidin 12. ayda aniden kesildiği, Rtx üstünlüğünün ise beklenen uzamış etki ile ilişkili olduğu aşikârdı. STARMEN ile ise KNİ ve Rtx, siklik tedaviyle karşılaştırıldı. Siklofosfamid üstünlüğü burada da devam etti. RI-CYCLO ile de bu üstünlük bozulmadı. Şimdilik, MN yönetiminin eski altın standart tedavi ile devam edeceği gözüküyor.

Şekil 1. 2. Yıldaki komplet remisyon oranları

Şekil 2. 2.yıldaki kompozit (komplet+parsiyel) remisyon oranları

Hazırlayan: Uzm.Dr.Didem TURGUT, 11.03.2021

(Scolari F, Delbarba E, Santoro D, Gesualdo L, Pani A, Dallera N, Mani LY, Santostefano M, Feriozzi S, Quaglia M, Boscutti G, Ferrantelli A, Marcantoni C, Passerini P, Magistroni R, Alberici F, Ghiggeri GM, Ponticelli C, Ravani P; RI-CYCLO Investigators. Rituximab or Cyclophosphamide in the Treatment of Membranous Nephropathy: The RI-CYCLO Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar 1;ASN.2020071091. doi: 10.1681/ASN.2020071091.)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV