Sayı 28, Mart 2021

2021 Dünya Böbrek Günü ‘Böbrek Hastalığı ile İyi Yaşamak’

2021 Dünya Böbrek Günü sloganı ‘Böbrek Hastalığı ile İyi Yaşamak’. Kronik böbrek hastalığı (KBH) ile ilişkili semptomlar, kullanılan ilaçlar, diyet ve sıvı kısıtlamaları ve renal replasman tedavisi günlük yaşamı kısıtlayarak hastaların ve aile üyelerinin genel yaşam kalitesini bozabilir. Sonuç olarak, tedavi memnuniyetini ve klinik sonuçları da etkileyebilir. Araştırma, uygulama ve sağlık politikalarını ilerletmek için, hasta önceliklerini, değerlerini ve hedeflerini belirleme ve bunlara değinme ihtiyacı artmaktadır. Çeşitli bölgesel ve küresel böbrek sağlığı projeleri bu sorunları ele almıştır ve bunlardan biri de 70'den fazla ülke, 9000'den fazla hasta, aile üyesi ve sağlık profesyonelinin dahil olduğu Standardised Outcomes in Nephrology (SONG) girişimidir. SONG girişimi hastaların semptomlarına ve hastalığın yaşam üzerine etkilerine odaklanır. Böbrek hastalığının türü veya tedavi aşamasından bağımsız olarak, hastalar iyi yaşayabilmeyi, rollerini ve sosyal işlevlerini sürdürebilmeyi, normalliğin bir kısmını koruyabilmeyi ve sağlık durumları üzerinde bir kontrol hissine sahip olmayı istiyorlar. Hayata katılım, yaşamın anlamlı faaliyetlerine katılabilme yeteneği olarak tanımlanır ve bu faaliyetlere; iş, eğitim, aile sorumlulukları, seyahat, spor, sosyal ve eğlence etkinlikleri dahildir ancak bunlarla sınırlı değildir. Hayata katılım KBH’nın tüm evrelerinde kritik öneme sahip bir klinik sonuç olmuştur. Dünya Sağlık Örgütü'ne (DSÖ) göre hayata katılım, "bir yaşam durumuna dahil olma" anlamına gelir. Bu kavram yaşam kalitesinden daha spesifiktir. Hayata katılım, KBH'den etkilenenlerin ve ailelerinin yaşam önceliklerini ve değerlerini karar alma sürecinin merkezine yerleştirir.

KBH'lı hastalar ve aile üyeleri dahil bakımla ilgili herkes, kendileri için anlamlı ve önemli olan sağlık durum sonuçlarına ve yaşam hedeflerine ulaşmak için güçlendirilmelidir. Dünya Sağlık Örgütü, hasta güçlendirmeyi ‘insanların sağlıklarını etkileyen kararlar veya eylemler üzerinde daha fazla kontrol sahibi oldukları bir süreç’ olarak tanımlar. Bunun için hastaların rollerini anlamaları ve ortak karar alma süreçlerinde klinisyenlerle ilişki kurma becerisine sahip olmaları gerekir. Diyaliz hastaları için, yaşam tarzı değişikliğinin gerekçesini anlamak, pratik yardım ve aile desteğine erişim, hasta güçlenmesini desteklerken, hayata katılımın sınırlı olması onların güçlenme duygusunu baltalar. Dünya Böbrek Günü (WKD) Yönlendirme Komitesi, hastaların böbrek hastalığı ile iyi yaşamasını sağlayan uygulama ve politikalar için müdahalelerin geliştirilmesi, uygulanması ve değerlendirilmesinde hastalarla güçlendirilmiş ortaklığın savunuculuğunu yapmaktadır. Bunun tutarlı, erişilebilir ve anlamlı iletişimle desteklenmesi gerekir. Tablo 1’de ‘Böbrek Hastalığı ile İyi Yaşamak’ için önerilen stratejiler özetlenmiştir

 

Tablo 1. Böbrek Hastalığı ile İyi Yaşamak için Önerilen Stratejiler

Dayanıklılık oluşturun

Zorluklar, sıkıntılar ve travmalarla karşılaştığınızda stresi ve işleyişi yönetmek için stratejiler ve kaynaklar belirleyin veya sağlayın

 

Sosyal bağlantılardan yararlanın

Başa çıkma stratejilerini öğrenmek ve destek almak için diğer hastalarla bağlantıları kolaylaştırın

Aile üyelerini / bakıcıları destekleyin

 

Farkındalık ve bilgi oluşturun

Diyet ve yaşam tarzı hakkında eğitim (pratik tavsiyeler dahil) sağlayın

KBH’nın potansiyel etkilerini anlayın, tanımlayın ve ele alın (kognitif fonksiyonlar gibi)

Hastaları soru sormaları için cesaretlendirin

Geleceğe hazırlanmak için bilgi kullanımını teşvik edin

 

Desteğe erişimi kolaylaştırın

Sağlık uzmanlarına yönlendirin (örneğin, diyetisyen, sosyal hizmet uzmanı, psikolog, mesleki terapistler)

Hastanın önemli yaşam aktivitelerine katılmasını sağlayan destek sağlayın (örn. iş)

 

Öz yönetimde güven ve kontrol oluşturun

Karar verme sürecini destekleyin (diyaliz, böbrek nakli, konservatif veya diyaliz dışı bakım dahil)

Hastaları, kendileri için işe yarayan şeylere "uyum sağlamayı" ve endişelerini dile getirmeyi öğrenmeye ve hastaların kendilerini daha iyi hissetmelerini sağlamak için daha iyi yönetim stratejileri geliştirmek için birlikte çalışmaya teşvik edin

Komplikasyonları (örn, enfeksiyon) önlemek veya yönetmek için stratejiler sağlayın

Hedefler, endişeler ve önceliklerle ilgili açık iletişimi destekleyin

 

Kronik böbrek hastalarının bakıcıları genellikle aile üyeleridir ve bakımı koordine etmek (randevulara ulaşım dahil), ilaçlar dahil tedaviyi yönetmek, eve yardımcı olmak, diyaliz ve diyet yönetiminin desteklenmesi gibi birçok sorumlulukları vardır. KBH’lıların bakıcılarında depresyon, yorgunluk ve tükenmişlik bildirilmiştir. COVID-19 salgını sırasında tele-tıp uygulamalarının yaygınlaşması dahil iletişim ve tedavi seçeneklerinin artan karmaşıklığı ve daha uzun bir yaşam beklentisi elde etme hedefi göz önüne alındığında, bakım partnerinin rolü KBH tedavisinde giderek daha önemli hale geldi. Bu nedenle KBH'lı bir hastanın bakımıyla ilgilenen tüm aile üyeleri ve arkadaşlar için eşit şekilde sorumlulukların paylaşılması gerekir.

Düşük gelirli ülkelerde ve düşük-orta gelirli ülkelerde (Sahra Altı Afrika, Güneydoğu Asya ve Latin Amerika) bir hastanın kronik hastalığını kendi kendine yönetebilme yeteneği; maneviyat, inanç sistemi ve dindarlık gibi iç faktörlerden ve hastalıkla ilgili yeterli bilgi, yoksulluk, aile desteği, cesaret ve sosyal konular hakkında uygun bilgi dahil olmak üzere dış faktörlerden etkilenebilir. Buralarda sağlık hizmeti sağlayıcıları ve bakıcılardan oluşan destek sistemi, hasta karar verirken ve sağlık davranışlarında gerekli düzenlemeleri yaparken çok önemli bir rol oynamaktadır. Nispeten az sayıda doktorun olduğu düşük gelirli ülkelerde, özellikle kırsal alanlarda, hem sivil toplum kuruluşları hem de devlet kurumları dahil olmak üzere yerel ve ulusal paydaşlarla; (i) kırsal alanlarda böbrek hastası eğitiminin yaygınlaştırılması, (ii) hastaları eğitmek ve yerel toplum böbrek bakımı sağlayıcılarını eğitmek için tele-tıp teknolojilerini yaygınlaştırmak ve  (iii) kırsal  alandaki  böbrek sağlığı sağlayıcılarını etkin tutmak için motive edici stratejileri uygulamak önerilir. Yetersiz kaynak nedeniyle acil diyalize ihtiyaç duyan birçok hasta, çok geç aşamalarda başvurmaktadır. Hastalar diyalize başladıklarında üremik komadan uyandıkları ve tekrarlayan nöbetlerden kurtuldukları için minnettar kalırlar.

WKD 2021 teması "Böbrek Hastalığıyla İyi Yaşamak", hasta merkezli sağlığa ulaşmaya yönelik planlara ve eylemlere odaklanmak için bilinçli olarak seçildi. ‘Herkes için her yerde böbrek sağlığı’, hasta merkezli sağlık üzerine vurgu yaparak, politikacılar, nefrologlar ve sağlık hizmetleri ile başarılı bir şekilde gerçekleştirilebilecek bir politika zorunluluğu şart koşmuştur. Hasta katılımı mutlaka gereklidir. 2016 yılında, DSÖ, hasta yetkilendirme konusunu ele aldı: "Hasta katılımı, giderek artan bir şekilde uygulamanın ayrılmaz bir parçası olarak kabul edilmektedir. Hasta katılımı ayrıca hastalar ve sağlık hizmeti sunucuları arasında karşılıklı hesap verebilirliği ve anlayışı geliştirebilir. Bilgilendirilmiş hastaların hem olumlu hem de olumsuz deneyimlerini bildirme konusunda kendilerine güvenme olasılıkları daha yüksektir ve karşılıklı olarak kabul edilen bakım yönetimi planlarına uyumu arttırır. Bu sadece klinik sonuçları iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda istenmeyen olayları azaltırken öğrenmeyi ve gelişmeyi de ilerletir. "

Uluslararası Nefroloji Derneği'nin 2020 Dünya Nefroloji Kongresi'ndeki Film Etkinliğinde, filmde bir hastadan alıntı: “Söylersen, unutacağım; gösterirsen hatırlayacağım; beni dahil edersen, anlayacağım.’’ WKD 2021, hasta refahını iyileştirmek için hem ilaç hem de ilaç dışı programlara artan bir odaklanmayı ve kaynakları teşvik etmeyi amaçlamaktadır. Örnekler arasında anemi ve kaşıntıyı yönetmek için eritropoez uyarıcı ajanlar ve antipruritik ajanlar için finansman verilebilir. Evde diyaliz tedavilerinin uygun maliyetli bir yöntemle hasta otonomisini, esnekliğini ve yaşam kalitesini iyileştirdiği ve hayata katılımı arttırdığı bilinmektedir. Evde diyaliz tedavilerinin teşvik edilmesi, hasta ve bakım partnerinin yorgunluğunu ve tükenmişliğini azaltmak için uygun "yardımlı diyaliz" programlarıyla bağlantılı olmalıdır. İlaca başvurmadan önce depresyon, anksiyete ve uykusuzluğun yönetimi için kendi kendine yönetim programları, bilişsel davranışçı terapi ve grup terapisi gibi diğer hizmetler teşvik edilmelidir. Eşitlik ilkesi, farklı dezavantaj düzeylerine sahip farklı insanların eşit sağlık sonuçlarına ulaşmak için farklı yaklaşımlara ve kaynaklara ihtiyaç duyduklarını kabul eder. KBH ilerlemesinin önlenmesi, yaşam tarzı ve diyet değişiklikleri (düşük proteinli bitki bazlı beslenme) ve etkili farmakoterapi (SGLT2 inhibitörleri) ile mümkündür. WKD 2021, hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkeler için geçerli olan halklar, profesyoneller ve politikacılar arasında önleyici tedbirlerin önemi konusunda artan farkındalık çağrısında bulunmaya devam ediyor.

Bu yıl 11 Mart 2021 tarihine gelen Dünya Böbrek Günü'nün ana sloganı "Böbrek Hastalığı ile İyi Yaşamak"'tır. Bu kapsamda Türk Nefroloji Derneği de "Böbrek Hastasıyım Hayata Bağlıyım" sloganı ile bir kampanya başlatmıştır. Derneğin sosyal medya platformlarında başlayan bu kampanya kapsamında, böbrek hastalarımızın yaşam kalitelerini ölçmek amacıyla bir anket çalışması planlanmıştır. Haydi bizde hastalarımızın bu anketi yapmalarını sağlayarak böbrek hastalarımızın ülkemizdeki sorunlarını görelim ve hastalıklarıyla iyi yaşamalarını sağlayalım.

Hazırlayan: Doç. Dr. Ayça İNCİ, 21.02.2021

(Kalantar-Zadeh K, Li PK, Tantisattamo E, Kumaraswami L, Liakopoulos V, Lui SF, Ulasi I, Andreoli S, Balducci A, Dupuis S, Harris T, Hradsky A, Knight R, Kumar S, Ng M, Poidevin A, Saadi G, Tong A; World Kidney Day Steering Committee. Living Well with Kidney Disease by Patient and Care-Partner Empowerment: Kidney Health for Everyone Everywhere Kidney Int. 2021 Feb;99(2):278-284.)

Kronik Böbrek Hastalarında Alfa Bloker Kullanımının Kardiyak ve Böbrek Açısından Etkinliği ve Güvenlik Sonuçları

Kronik böbrek hastalığı (KBH), 65 yaş üstü grubun yaklaşık %20’sini etkileyen yüksek oranda morbidite ve mortaliteye neden olan önemli bir sağlık sorunudur. Vasküler düz kasta postsinaptik α1 adrenoreseptörleri kompetatif olarak inhibe eden alfa blokerler (AB) hem arteriyel hem de venöz sistemde vazodilatasyon yapar ve periferik vasküler direnci azaltır. Ancak güvenlik ve etkinliği ile ilgili endişelerden dolayı hipertansiyon tedavisinde birinci sırada yer almayıp daha çok dirençli HT tedavisinde tedaviye eklenme şeklinde kullanılmaktadır. Güvenlik ile ilgili sorun ilaca bağlı ortostatik hipotansiyon ve bunun yarattığı senkop, düşme, fraktürler ile ilgili endişedir. Etkinlik açısından olan endişe ise özellikle ALLHAT çalışmasında doxazosin kolundaki çalışmanın major kardiyovasküler olaylar nedeni ile erken sonlandırılması sonucu ortaya çıkmıştır. Ayrıca bu ilaçlar renoproteksiyon açısından da renin anjiyotensin aldosteron inhibitörlerinin gerisinde kalmaktadır. Bu çalışmada yaşlı ve değişik derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hipertansif hastalarda AB kullanımının kardiyak ve renal açıdan etkinliği ve güvenlik profili değerlendirilmiştir.

Çalışma retrospektif, kesitsel analiz olup, 2007-2015 yılları arasında Kanada’da Ontario şehrinde HT nedeni ile ilk defa AB başlanan >65 yaş üstü grup, alternatif diğer antihipertansif ilaçların ilk defa başlandığı grup ile karşılaştırılmıştır (Tablo 1). eGFR, çalışma başlangısından önceki 2 yıl içinde CKD-EPI ile hesaplanan en az 2 ölçümün ortalaması olarak belirlenmiştir. Primer sonlanım noktaları gözden geçirildiğinde: 1) Renal olay; eGFR’de bazal değere göre ≥ %30 azalma, diyaliz tedavisine başlanması ve renal transplantasyon yapılması, 2) Kardiyak olay; miyokart infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, koroner revaskülarizasyon ve atrial fibrilasyon, 3)Tüm nedenlere bağlı mortalite sıklığı ve  4) İlaca bağlı yan etki profili; hipotansiyon, senkop, hospitalizasyon gerektiren düşme, çalışma süresince acil servise başvuru şeklinde tanımlanmıştır.

Sonuçlara baktığımızda; alfa bloker grubunda erkek oranı fazla, eGFR düşük, diyabet sıklığı, antidiyabetik, antihipertansif ilaç ve statin kullanımı anlamlı derecede fazladır. En sık reçete edilen AB terazosin olup (%66) bunu doksazosin (%30) ve prozasin (%4) izlemiştir. Renal sonlanım: eGFR ≥ %30 azalma AB grubunda 1000 hasta yılında 121 olay iken, AB almayan grupta 107 olay idi (HR: 1.14, % 95 CI, 1.08-1.21). Diyalize başlama ve böbrek nakli oranı AB grubunda 1000 hasta yılında 15.5 iken, AB almayan grupta 11.4 idi (HR: 1.28, % 95 CI, 1.13-1.44). KBH’nın farklı evreleri eGFR’ye göre gruplandığında bahsedilen etkide bir değişiklik görülmedi. Kardiyak sonlanım: AB kullanımı daha düşük kardiyak olay ile ilşkilendirildi. (207’ye 224 olay/ 1000 hasta yılı (HR: 0.92, % 95 CI, 0.89-0.95). KBH’nın farklı evreleri eGFR’ye göre gruplandığında bahsedilen etkide bir değişiklik görülmedi. Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı: AB kullanımında kullanmayanlara göre mortalite riski daha düşüktü (60.7’ye 67.6 olay/ 1000 hasta yılı (HR: 0.89, % 95 CI, 0.84-0.94). Bu etki özellikle eGFR< 60 ml/dk altında olup, eGFR <30 olan grupta mortalitede belirgin azalma mevcuttu (%29 azalma). eGFR ≥ 60 ml/dk olan grupta AB kullanan ve kullanmayan grup arasında mortalitede fark yoktu. Yan etki profili: AB kullanımında, kullanmayan gruba göre sadece senkop oranı yüksekti (19.5’e 15.9 olay/ 1000 hasta yılı (HR: 1.23, % 95 CI, 1.11-1.37). KBH’nın farklı evreleri eGFR’ye göre gruplandığında sadece hipotansiyon açısından gruplar arasında fark vardı. Daha düşük eGFR’de  hipotansiyon riski daha düşük idi.

HT tedavisini değerlendiren randomize çalışmalara bakıldığında ALLHAT çalışmasında ilk seçenek olarak AB başlanan hastalar ASCOT-BPLA çalışmasında ise dirençli HT nedeni ile üçüncü ilaç olarak AB başlanan hastalar yer almıştı. Bu çalışmaların ikisinde de kreatinin >2 mgr/dL olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştı. Bu nedenle bu çalışmalar tam olarak KBH hastalığı popülasyonunu yansıtmamakta idi.

Bu çalışmanın retrospektif olması, kan basıncı verilerinin yer almaması, ilaç intoleransı ve allerji öykülerini içermemesi gibi kısıtlamaları mevcuttur. Ancak farklı evrelerdeki KBH hastalarını ve bu hastalarda AB kullanımı ile ilgili renal ve kardiyak sonlanım noktalarını içermesi açısından önemli  bir çalışmadır.

Sonuç olarak, KBH olan yaşlı popülasyonda AB kullanımı her ne kadar düşük kardiyak olay ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkilendirilse de böbrek fonksiyonlarında hızlı bir azalmaya neden olabilir. Bu hastaların böbrek fonksiyonları açısından yakın takibi gerekir.

Hazırlayan: Doç.Dr.Gülay KOÇAK, 9.02.2021

(Hundemer GL, Knoll GA, Petrcich W, Hiremath S, Ruzicka M, Burns KD, Edwards C, Bugeja A, Rhodes E, Sood MM. Kidney, Cardiac, and Safety Outcomes Associated With α-Blockers in Patients With CKD: A Population-Based Cohort Study. Am J Kidney Dis. 2021 Feb;77(2):178-189.e1)

 

 

 

Glomerüler Hastalıklarda Yeni Nesil Biyobelirteçlerin Artan Rolü

 

Glomerüler hastalıkların yönetimine kılavuzluk edecek belirteçlerin; doğru tanı koymanın yanında klinik seyir ve tedaviye yanıtsızlık gibi durumları da öngörmesi gerekmektedir. Bu bağlamda en sık kullanılan yöntem böbrek biyopsisidir. Böbrek biyopsisi anlık bir görüntü sağlamaktadır buna mukabil bazı dezavantajları mevcuttur. Geleneksel kullanılan serum kreatinin, eGFR, proteinüri, albüminüri gibi belirteçlerin de sensitivite ve spesifite eksikliği mevcuttur. Bu nedenle gerek serolojik gerekse dokusal biyobelirteç arayışı içine girilmiştir. Bu bağlamda birçok belirteç üzerinde çalışmalar halen devam etmektedir; dolayısı ile bu derlemede klinik kullanıma uygun ve ilerleme kaydedilenlerin birkaç tanesi incelenmiştir.

MEMBRANÖZ NEFROPATİ

Membranöz  Nefropati (MN), podosit ve glomerüler bazal membran ara yüzündeki antijenlere karşı gelişen otoantikorlar neticesinde immün komples birikimi nedeniyle oluşmaktadır. Geleneksel tanısı ışık mikroskopisinde kalınlaşan bazal membran, gümüş boyası ile spike ve hole oluşumları, İF bakıda C3 ve poliklonal IgG boyanması, elektron mikroskopunda ise podosit kaybı ve subepitelyal depozitler gösterilmesi ile konulmaktadır. Ancak MN için spesifik bir belirteç olan phospholipase A2 receptor (PLA2R) otoantikoru hastalığın tanı ve tedavisinde yeni bir şema geliştirmiştir. Ayrıca thrombospondin type 1 domain–containing 7 (THSD7A), Neural epidermal growth factor-like 1 protein (NELL-1), Exostosin 1ve 2 de keşfedilen diğer otoantijenlerdir.

PLA2R

  1. a) Seroloji Bazlı Tanı

Gözlemsel ve retrospektif çalışma sonuçları; PLA2R’nin MN tanısında ılımlı sensitivite ile yüksek spesifitesini ortaya koymuştur. Yakın zamanda yapılan bir meta-analizde, serum anti-PLA2R antikor sensitivitesi için, ölçüm metodu (IF / ELISA), evre ve etnisiteye bağlı olarak %65 (%63-67) değeri bulunmuştur. Yaygın kullanılan ve güncel olan PLA2R antikor testi yüksek sensitivite (%96.5) ile spesifite (~%100) ye sahiptir ve proteinüri, relaps, kronik böbrek hastalığı bulguları, tedaviye yanıt ile korelasyon göstermektedir. PLA2R antikorunun monitörizasyonu artık MN hastalık yönetiminin bir standardı olmuştur.

 

  1. b) Anti-PLA2R Antikor Titresi

Yüksek anti-PLA2R antikor titresi düşük remisyon oranı, yüksek oranda böbrek yetmezliği ve nefrotik sendrom gelişimi ile ilişkili olmasına rağmen, yüksek ELISA titresi tam olarak tanımlanamamıştır. Bazı çalışmalar yüksek titreyi >97.6 RU/mL olması sayarken, bazıları >1,034 RU/mL olması olarak değerlendirmektedir. PLA2R 180 kDa büyüklüğünde bir transmembran proteindir ve 7-17 kDa büyüklüğünde 10 globüler domain içeren geniş bir ekstrasellüler bölgeye sahiptir.  Bunlar sistein-zengin domain, fibronektin tip II domain ve 8 C-tip lektin domain (CTLD1-8) içermektedir. Sistein zengin domain baskın primer epitoptur. CTLD1 ve CTLD7 antikorlarının hedefindeki diğer 2 bağımsız epitoptur. PLA2R, MN seyrinde “epitope spreading” dirençli hastalığı temsil ettiği düşünülmektedir. Teorik olarak sistein zengin domain aşırı epitop bulundurması antijene karşı gelişen immün yanıtın çeşitlenmesine izin verir. Yüksek antikor titresi (>369 RU/mL) ile daha dirençli hastalık, fazla proteinüri ve düşük eGFR ile karşı karşıya bulunma riski yüksektir. Yüksek antikor titresi kötü prognostik faktör olarak değerlendirilmektedir.

 

  1. c) GFR > 60 mL/dk/1.73 m² olan PLA2R MN

Primer MN’den şüphenilen hastalarda, eş zamanlı sekonder sebepler taranarak ELISA testi ile doğru tanı elde edilebilir. Özellikle biyopsi için yüksek riskli hasta ise ya da hasta biyopsiyi kabul etmiyorsa; bu noninvaziv serolojik-bazlı yaklaşım oldukça makuldür. eGFR> 60 mL/dk ve sekonder sebeplere ait kanıt olmayan hastalarda serolojik-pozitif PLA2R MN tanısını kanıtlamak için biyopsi gerekli değildir. Klinik pratikte PLA2R MN tanısını doğrulamak için genellikle ELISA ve daha sensitif olan IF testleri birlikte kullanılsa da, rutin vakalarda kombine kullanımının sensitivite ve spesifiteye anlamlı bir etkisi olmayabilir ve bu konuda ek çalışmalara gereksinim vardır.

 

  1. d) GFR < 60 mL/dk/1.73 m² olan PLA2R MN

Tübülointerstisyel hasarın şiddeti, glomerüler hastalıklarda prognozun belirleyicilerindendir. Ancak bu durumun MN seyrinde klinik bulgulara üstünlüğü açık ve net değildir. 243 anti-PLA2R antikor pozitif MN hastasının olduğu bir prospektif çalışmada biyopside interstisyel fibrozis ve tübüler atrofi olması, prognozu (böbrek yetmezliği ve serum kreatinin düzeyi) öngörmede antikor seviyelerine, bir üstünlük sağlamamıştır.  Bazı klinik senaryolar PLA2R serolojik testlerinin yararını azaltıp tanı için böbrek biyopsisi gereksinimi oluşturur. Kresentik hastalık MN’de nadir bir durumdur (<% 1MN) fakat iyi tanımlanmış bir antitedir. Sıklıkla ANCA, anti–GBM pozitifliği ve çok nadiren MGUS ile ilişkilidir. Kresentik MN var ise GFR’nin hızlı kaybı mevcuttur. Ayrıca dolaşımdaki antikor ve PLA2R için doku boyaması yüksek oranda spesifik olmasına rağmen, süperimpoze hastalık ihtimalini dışlayamamaktadır. Antikor seviyeleri, hipertansif hasara bağlı böbrek fonksiyon kaybı ya da diyabetik hastalardaki immünsupresif tedaviye yanıtsızlık durumunu tek başına açıklayamayabilir.

 

Tablo 1. Yetişkinlerde MN biyobelirteçleri

Belirteç

Hastalık

Tespit Metodu

Malignite İlişkisi

İnsidans

Yorum

 

Phospholipase A2

receptor 1 (PLA2R)

 

 

Primer MN

 

Serum:ELISA, IIF,WB

Doku: IHC, IF

 

Yaşa uygun tarama (%9)

 

%70-80 MN

 

Primer MN en sık antijen,  IgG4 dominant, eGFR>60 ise biyopsi gerekmez

Neural epidermal

Growth factor-like 1 protein (NELL-1)

 

Primer MN

Serum: WB

Doku: IHC, IF

Malignite araştırılmalır

(%11-33)

%3,8-16 PLA2R/THD7A negatif MN

İkinci en sık antijen, IgG1 dominant

Thrombospondin type 1 domain containing

7A (THSd7A)

 

Primer MN

Serum: ELISA,IIF, WB

Doku: IHC,IF

GİS/GÜS içeren sıkı bir tarama 

(%6-20)

%1-5 MN %10 PLA2R

negatif MN

Üçüncü en sık antijen, ticari ELISA kiti yok

IgG4 dominant

Exostosin 1/exostosin

2 (EXT1/EXT2)

 

Sekonder MN

Doku: IHC,IF

Tarama için kısıtlı veri (%7,6)

%11.6 PLA2R negatif MN

1/3 vakada tip V lupus için doku belirtecidir, tipik genç bayanlarda IgG1 dominant

Kısaltmalar:eGFR: Tahmini glomerüler filtrasyon hızı IF: immünfloresan IHC, İmmünohistokimyasal, IIF: indirekt immünfloresan, WB: Western blot.

 

 

THSD7A MN

 

THSD7A, 250-kDa büyüklüğünde glikozile tip 1 transmembran proteinidir; podositlerce bolca eksprese edilir. THSD7A podosit ayaksı çıkıntılarının ve slit diyafram stabilizasyonun güçlendirilmesiyle ilişkilidir. Primer MN için spesifik bir biyobelirteçtir. Yakın zamanlı bir meta-analizde MN ile takipli 4,000’den fazla hastada THSD7A’ya karşı gelişmiş antikor sıklığı %3 (%95 CI, %3-4) olarak tespit edilmiştir ve PLA2R-negatif grupta ise sıklığı  %10 (95% CI, 6%-15%) olarak tespit edilmiştir. THDSD7A, MN belki de malignite ile ilişkili olabilir. 1,276 hastalık bir MN kohortunda, IF boyamada 40 hastada THSD7A MN tespit edilmiştir ve bunların 8’inde (%20) tanıdan sonraki 3 ay içinde malignite gelişmiştir. THSD7A mesane, kolorektal, endometriyal ve meme gibi insan tümör hücrelerinde ekspresse edilir. Tümör tedavisini takiben THSD7A antikorları ile proteinüride azalma gözlenir.

THSD7A antikorlarının patojenik olduğu düşünülmektedir. Transplantasyon esnasında 1:1,000 üzerinde titreye sahip THSD7A, MN pozitif böbrek yetmezliği olan hastalarda 1 yıldan kısa sürede rekürrens ve yapılan allogreft biyopsisinde THSD7A pozitif boyanma izlenmiştir. Serum ve doku pozitiflik oranları koreledir. Serum IIF ölçümü %92 diyagnostik sensitiviteye ve %100 spesifitiye sahiptir. THSD7A antikorlarının ELISA titreleri hastalık aktivasyonu ile korele olmasına rağmen, ticari olarak kullanımı bulunmamaktadır.

C3 GLOMERÜLOPATİ

C3 glomerülopati (C3G), genel mekanizması alternatif kompleman yolunun disregülasyonu olan bir hastalıklar spektrumudur. Tetikleyici olaylar sıklıkla enfeksiyon, otoimmünite veya monoklonal gamopatidir. Altta yatan anormallik; edinilmiş nedenler (otoantikor C3 nefritik faktör [C3Nef], C4Nef, C5Nef, monoklonal gamopati, anti-faktör H) veya genetik nedenler (C3 veya kompleman faktör gen mutasyonları CFB, CFH, CFI ve CFHR1-CHR5) olabilir. KDIGO 2017 raporunda C3G vakalarının tümünde genetik test yapılmasının faydasının gösterilmediği belirtilmiştir. Altta yatan ailesel etmen (CFHR5 nefropati gibi) düşünüldüğünde yapılabileceği eklenmiştir. Mevcut spesifik bir tedavisi olmamasına rağmen konservatif yaklaşıma nazaran MMF ve steroid gibi immünsupresif ajanlar ile tedavi faydalı bulunmuştur.

C3G için Doku Biyobelirteçleri

C3G glomerüllerde önemli miktarda kompleman C3, C5, C6, C7, C8 ve C9 (özellikle bol miktarda C3) birikmesi nedeniyle gelişir. Sethi ve arkadaşları tarafından 6 vakalık C3G ve dense deposit hastalarında yapılan bir çalışmada kompleman birikim içeriği analiz edilmiş; en bol saptanan C3 protein çeşidi hücre yüzeyine yapışmış C3b’ den bölünen C3dg olmuştur.  Önemli olarak, C3 degradasyon ürünleri  (iC3c ve C3dg) yeni bir konvertaz oluşturmaz fakat opsonizasyon ve adaptif immün sistemin stimülasyonuna katılmaktadır. Bu nokta önemlidir çünkü IF ile yapılan rutin C3 değerlendirmesi C3c taramaktadır ve C3dg’yi içermez. Böylece rutin IF çalışması hastalığın biyobelirteçi olan kompleman aktivasyonunu başarıyla yansıtmamaktadır.

C3G hastalarında yapılan yeni bir küçük retrospektif çalışmada; formalin ile fikse parafin içindeki böbrek biyopsi örneklerinde hedefe yönelik antikorlar ile kompleman protein (factor H related protein 5 [FHR5], FHR1, FH, C3b/iC3b/C3c, C3dg, C5b-9, properdin, C4d, ve C1q) dizilerinin analizi yapılmıştır. Mass spektrometri ile benzer sonuçlar bulunmuştur; ek ve dikkat çekici olarak prevelansı nativ örneklerde % 96, transplante örneklerde % 100 olarak, FHR5 en sık rastlanan protein olmuştur ve örneklerde en az 1+ intensitede tespit edilmiştir. Tekrarlayan kresentik C3G vakalarının biyopsi serileri hastalık aktivasyonu ve FHR5 korelasyonu göstermiştir, ekulizumab ile C5 inhibisyonundan etkilenmemiştir.

FİBRİLLER GLOMERÜLONEFRİT

Fibriller glomerülonefrit (FGN) oldukça nadir görülen proliferatif bir glomerülopatidir ve ultra yapısal olarak 10-30 nm çapında, Kongo red ile boyanmayan gelişigüzel düzenlenmiş fibriller olarak tanımlanmaktadır. FGN, esas olarak 50 yaş civarı yetişkinlerde ortaya çıkar, hematüri (%82), proteinüri (ortalama protein atılımı 5.7 gr/gün) veya tamamen nefrotik sendrom (~%33) mevcuttur. Prognozu kötüdür, ortalama 52 aylık takipte hastaların %44’ünde böbrek yetmezliği gelişir. Tanı, biyopsiye dayanır ve histolojik özellikler önemli ölçüde değişkendir. Işık mikroskopi paternleri çeşitlidir ve membranoproliferatif glomerülonefrit, mezengialproliferatif, diffüz proliferatif glomerülonefrit, membranöz ve diffüz sklerozan olabilmektedir.

Son zamanlarda FGN’de laser-capture microdissection and mass spectrometry ile DNAJ homolog subfamily B member 9 (DNAJB9) protein artışı tespit edilmiştir. DNAJB9 bir moleküler şaperondur ve immünglobülinlere bağlanarak fonksiyon görür; yanlış katlanmış proteinlerin katlanması ve parçalanmasına yardımcı olarak hücreyi apoptozisten korur. DNAJB9, glomerülün podosit, endotel ve mezangial hücrelerinde mevcuttur. Serum DNAJB9 düzeyinin ölçümü a miloidoz, miyelom, non-FGN glomerüler hastalıklar ve sağlıklı bireyler ile kıyaslandığında FGN için sensitivitesi %67 ve spesifisitesi %98 olarak tespit edilmiştir. Ayrıca eGFR ile negatif olarak ilişkilidir.  Bu sonuçlar serum ölçümünün tanı, uzun dönem takip ve efektif tedavilerin kullanılabilirliğini kanıtlar niteliktedir.

Ancak DNAJB9’un patogeneze etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Kuzey Amerika’da yapılan büyük bir retrospektif çalışmada kliniko-patolojik olarak FGN özellikleri gösteren hastalara ait 296 biyopsi materyali analiz edilmiştir ve %100’ünde DNAJB9 boyaması ile FGN tanısı konfirme edilmiştir. Bu veriler ışığında DNAJB9 yüksek spesifiteye sahip olup FGN şüphesi oluşunca mutlaka çalışılmalıdır.

Sonuç olarak; Yeni biyobelirteçler klinisyenlere glomerüler hastalıkların patogenezini daha iyi anlama ve daha özel tedavi imkanı sağlayacaktır. Kendi öz kısıtlılıklarına rağmen, böbrek biyopsisi hala glomerüler hastalıkların patogenezini anlama ve tanısında altın standarttır. Buna karşılık bazı böbrek hastalıklarında oluşan heyecan verici gelişmeler, bu alanda moleküler profilin tanımlanabilme gücü, geniş ölçekte bilgi üretimi ile bunun entegrasyonu ve gelecek için bilgi toplanması takdir edilmektedir. Böbrek dokusunda uygulanan güncel proteozomik ve transkriptozomik gibi yeni moleküler teknikler ile glomerüler hastalıkları çok daha derin seviyede anlamak yakında gerçek olacaktır.

Hazırlayan:Prof. Dr. İsmail KOÇYİĞİT, 14.02.2021

(Cavanaugh C, Okusa MD. The Evolving Role of Novel Biomarkers in Glomerular Disease: A Review. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):122-131)

 

Membranöz Lupus Nefritli Hastalarda Ekzostosin Pozitifliği ve Negatifliği İki Farklı Fenotipi İfade Eder

Membranöz nefropati (MN), erişkinlerde nefrotik sendromun en sık nedenidir. MN’nin %70-80’lik kısmı primer MN, geri kalan % 20-30’luk kısım ise sekonder MN'dir. Primer MN'de M-Tipi Fosfolipaz A2 Reseptör antijeni (PLA2R), trombospondin tip-1 7A antijeni (THSD7A), Nöral EGF-like 1 protein (NELL1) ve semaforin 3B (Sema3B) hedef antijenler olarak tanımlanmıştır. Sekonder MN, otoimmün hastalıklar, maligniteler, enfeksiyon ve ilaçlarla ilişkilidir. Yakın zamanda, PLA2R-negatif MN'li küçük bir hasta grubunda glomerüler bazal membranda (GBM) iki yeni protein, Ekzostosin 1 ve Ekzostosin 2 (EXT1/EXT2) keşfedildi. EXT1/EXT2 pozitif hastaların % 80'inden fazlasında, etiyoloji, klinik görünüm veya böbrek biyopsi bulguları ile ilişkili bir otoimmün hastalık mevcuttur.

Ravindran ve arkadaşları bu çalışmada membranöz (sınıf 5) lupus nefritinde (LMN) EXT1/EXT2 pozitifliğinin prevalansını belirlemeyi, EXT1/EXT2 pozitifliğinin LMN'ye özel olup olmadığını veya LMN'de proliferatif özelliklere sahip olup olmadığını (sınıf 3/4 LN), ve EXT1/EXT2-pozitif ve EXT1/EXT2-negatif LMN'nin klinik-patolojik özelliklerini ve sonuçlarını karşılaştırmayı amaçlamışlardır. Çalışmada klinik sistemik lupus eritematozus (SLE) öyküsü ve biyopsi ile kanıtlanmış LMN olan hastaları analiz etmişlerdir. Tüm biyopsilere ışık mikroskobu, immünfloresan mikroskopisi ve elektron mikroskobu ile bakılmıştır. Çalışmaya 374 vaka dahil edilmiştir. İimmünhistokimyasal boyamada (IHC) 374 biyopsi örneğinden 122'si (% 32,6) EXT1/EXT2 boyamasında pozitif ve 252'si (% 67,4) EXT1/EXT2 negatiftir. IHC’de pozitif boyanan vakalar GBM boyunca hem EXT1 hem de EXT2 için orta ila yoğun (2–3+/3) granüler boyama göstermiştir. Buna karşılık negatif vakalarda boyama olmamıştır. Ara veya minimal boyama vakaları görülmemiştir. EXT1 boyama pozitif durumlarda EXT2 ile karşılaştırıldığında biraz daha parlak olma eğilimindedir. EXT1/EXT2-pozitif ve EXT1/EXT2-negatif LMN hastalarının klinik-patolojik özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Tüm EXT1/EXT2-pozitif LMN vakalarının böbrek biyopsi örnekleri, ışık mikroskobu üzerinde kalınlaşmış GBM'nin karakteristik bulguları mevcuttur. PLA2R için immünfloresan çalışması on vakada değerlendirilmiş ve tümü negatif bulunmuştur. Kırk yedi (%18,7) hastada diğer ilişkili otoimmün bozukluklar (Romatoid artrit, Sjögren sendromu, Graves hastalığı, karışık bağ dokusu hastalığı, immün trombositopenik purpura) varmış ve/veya anti-Smith, romatoid faktör, anti-SSA, anti-SSB, anti-ribonükleoprotein, anti-nükleer sitoplazmik antikorlar, anti-Scl-70 ve anti-histon antikorları gibi otoimmün serolojiler pozitif olarak bulunmuştur. Toplam 171 (% 67.9) sınıf 5 LMN vakasında herhangi bir proliferasyon yokken, 81 (% 32.1) sınıf 5 LMN’de proliferatif özellikler görülmüştür (29'unda sınıf 3 LN ve 52'de sınıf 4 LN). Tüm EXT1/EXT2 negatif LMN vakalarının böbrek biyopsi örnekleri, ışık mikroskobu üzerinde kalınlaşmış GBM'nin karakteristik bulgularını göstermiştir. EXT1/EXT2-negatif LMN'nin daha yüksek bir oranı, EXT1/EXT2-pozitif LMN'ye kıyasla daha fazla sayıda sınıf 3 lezyona sahipmiş (%66,3'e karşı %45,9; p<0.001). Öte yandan, EXT1/EXT2-pozitif LMN'nin daha yüksek bir oranı, EXT1/EXT2-negatif LMN'ye kıyasla sınıf 2 lezyonlara sahip bulunmuştur (%28.6'ya karşı %47.5;p<0.001).

Ravindran ve arkadaşlarının klinik olarak takip ettikleri hastaların sayısı 160 olarak bildirilmiştir. Takip verileri olan 160 hastanın 64'ü (% 40) EXT1/EXT2-pozitif ve 96'sı (% 60) EXT1/EXT2-negatif LMN. EXT1/EXT2 pozitif lupus nefriti ile EXT1/EXT2 negatif lupus nefriti hastalarının klinik özellikleri, takip ve sonuç verileri Tablo 2’de özetlenmiştir. Proliferatif özelliklere sahip hastaların oranı gruplar arasında istatistiksel olarak önemli ölçüde farklı görülmüyor. EXT1/EXT2-pozitif gruptaki 64 hastanın 16'sı (% 25) ve EXT1/ EXT2-negatif gruptaki 96 hastanın 31'i (% 32,3) proliferatif özellik gösteriyor (p=0.32). Başvuruda, medyan serum kreatinin değeri EXT1/EXT2-negatif grupta daha yüksek (0,90'a karşı 0,80 mg/dl; p=0,004). EXT1/EXT2-negatif hastaların böbrek biyopsisi örneklerinde önemli ölçüde daha yüksek global glomerüloskleroz ve interstisyel fibrozis/tübüler atrofi mevcuttur (p<0.001). EXT1/EXT2-negatif olan hastaların EXT1/EXT2-pozitif hastalara kıyasla SDBH’ye gidiş oranı daha yüksektir (% 18,8'e karşı % 3,1; p = 0,003).

Sonuç olarak, EXT1/EXT2 pozitifliği prevalansı bu çalışmada membranöz lupus nefrit kohortunda % 32,6 idi. EXT1/EXT2-pozitif LMN olanların kronisite indeksleri EXT1/EXT2-negatif LMN olanlardan daha iyi görünmektedir. EXT1/EXT2-negatif LMN vakalarının, EXT1/EXT2-pozitif olanlara kıyasla SDHY'ye ilerleme olasılığı daha yüksektir.

 

Tablo 1. EXT1/EXT2-pozitif ve EXT1/EXT2-negatif LMN'nin klinikopatolojik özellikleri

Değişken

EXT1 / EXT2-Pozitif, 

n = 122

EXT1 / EXT2-Negatif,

n = 252

P değeri

Yaş, yıl

Medyan: 32

Medyan: 35

0.01

IQR: 25–41

IQR: 27–45

Cinsiyet

Erkek: 16 (% 13,1)

Erkek: 47 (% 18,7)

0.18

Kadın: 106 (% 86,9)

Kadın: 205 (% 81,3)

Başvuru anı serum kreatinini, mg/dL

Medyan: 0.8

Medyan: 0,9

0.02

IQR: 0.6-1.2; n = 112

IQR: 0.7–1.4; n = 227

Başvuru anında proteinüri, gr/24 saat

Medyan: 3,5

Medyan: 3

0.08

IQR: 2–6.6; n = 95

IQR: 1.8–4.8; n = 199

Başvuru anında proteinüri ≥3,5 g/gün

57 (% 60); n = 95

87 (% 43.7); n = 199

0.009

Hematüri

41 (%33.6)

87 (%34.5)

0.86

Diğer otoimmün hastalık

32 (%26.2)

47 (%18.7)

0.09

Sklerozlu glomerüller,%

Medyan: 3,8

Medyan: 9,1

0.001

İnterstisyel fibrozis/ tübüler atrofi, %

IQR: 0–12.1

IQR: 0–24,8

<0.001

Medyan: 0

Medyan: 10

Elektron mikroskobu

IQR: 0–10

IQR: 5–20

 

Subepitelyal yataklar: 62'si (% 50,8) ayrıca intramembranöz birikintilere sahip olan 122 (% 100)

  Subepitelyal yataklar: 250 (% 99,2), bunların 153'ü (% 61,2) ayrıca intramembranöz birikintilere sahip

Mezangial / paramezangial yataklar: 116 (% 95.1)

Yalnızca zar içi birikintiler: 2 (% 0,8)

 

Subendotelyal yataklar: 71 (% 58,2)

Mezangial / paramezangial yataklar: 239 (% 94,8)

 

Tübüloretiküler kapanımlar: 107 (% 87.7)

Subendotelyal yataklar: 146 (% 57.9)

 

 

Tübüloretiküler kapanımlar: 199 (% 79.0)

 

 

 

 

Tablo 2.EXT1 / EXT2-pozitif ve EXT1 / EXT2-negatif LMN'nin klinik özellikleri, takibi ve sonuçları

Değişken

EXT1 / EXT2-Pozitif LMN, n = 64/122 (% 52,5)

EXT1 / EXT2-Negatif LMN, n = 96/252 (% 38,1)

P değeri

Başvuru yaşı, medyan (IQR), yıl

33 (25–42)

38 (28–47)

0.10

Kadın, n (%)

57 (89.1)

75 (78.1)

0.07

Başvuru anı SCr, medyan (IQR), mg/dL

0.80 (0.60–1.00), n = 61

0,90 (0,70–1,40), n = 89

0.004

Başvuru anındaki proteinüri, medyan (IQR), gr/24 saat

3,9 (1,6–6,7) n = 53

3.0 (1.5–4.9), n = 76

0.3

Başvuru anındaki proteinüri ≥3.5/gün, n (%)

32 (60,4), n = 53

33 (43,4), n = 76

0.06

Hematüri, n (%)

19 (29.7)

35 (36.5)

0.38

Proliferatif özellikler, n (%)

16 (25.0)

31 (32.3)

0.32

Diğer otoimmün hastalıklar, n (%)

19 (29.7)

22 (22.9)

0.34

Sklerozlu glomerüller, medyan (IQR),%

0.0 (0.0–10.2)

13.2 (1.82–25.0)

<0.001

İnterstisyel fibrozis/tübüler atrofi medyan (IQR),%

0.0 (0.0–0.0)

10.0 (5.0–20.0)

<0.001

Takip sonunda serum kreatinin, medyan (IQR), mg/dL

0,90 (0,70–1,20), n = 51

1,10 (0,70–1,60), n = 71

0.05

Takip sonunda proteinüri, medyan (IQR), g/24 saat

0,85 (0,20–2,00), n = 36

0,90 (0,25–2,35), n = 57

0.89

Takip sonunda proteinüri ≥3.5/gün, n (%)

3 (8.3), n = 36

9 (15,8), n = 57

0.3

Son dönem böbrek hastalığı, n (%)

2 (3.1)

18 (18.8)

0.003

Ölüm, n (%)

2 (3.1)

8 (8.3)

0.18

Takip süresi, medyan (IQR), ay

48.6 (33.1–76.5)

50.6 (32.7–86.8)

0.85

Hazırlayan: : Prof. Dr. Kenan Turgutalp, 08.02.2021

(Ravindran A, Casal Moura M, Fervenza FC, Nasr SH, Alexander MP, Fidler ME, Herrera Hernandez LP, Zhang P, Grande JP, Cornell LD, Gross LA, Negron V, Jenson GE, Madden BJ, Charlesworth MC, Sethi S. In Patients with Membranous Lupus Nephritis, Exostosin-Positivity and Exostosin-Negativity Represent Two Different Phenotypes. J Am Soc Nephrol. 2021 Jan 21:ASN.2020081181.)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV