Sayı 4, Aralık 2018
Akut Böbrek Hasarı olan Sepsis Hastalarında Renal Replasman Tedavisinin Zamanlaması: Erken mi? Geç mi?

S.D. Barbar (1) ve arkadaşlarının yapmış oldukları çok merkezli, randomize kontrollü, açık etiketli IDEAL-ICU isimli çalışmada, septik şok nedeniyle akut böbrek hasarlanması (ABH) gelişen olgularda renal replasman tedavisine (RRT) başlama zamanının (erken veya geç) 90 günlük mortalite üzerine etkileri incelenmiştir. Aslında literatüre baktığımızda kritik, yoğun bakım hastalarında ABH gelişen olgularda erken ile geç başlanmış RRT’nin incelendiği iki randomize kontrollü çalışma mevcuttur ve çelişkili sonuçları vardır. Gaudry ve arkadaşlarının yapmış olduğu NEJM’de 2016 yılında yayınlanan ilk çalışmada RRT’nin erken veya geç başlamasının mortalite üzerine herhangi bir etkisi saptanmazken (%48.5 vs %49.7; p=0.79), erken başlanan grupta kateter ilişkili enfeksiyonun daha fazla olması dikkat çekiciydi. Zarbock ve arkadaşlarının yaptığı ELAIN isimli ikinci çalışmada ise; erken RRT başlanan grupta geç başlananlara göre 90 günlük mortalitenin %34 (p = 0.03) azaldığı tespit edilmiştir.

IDEAL-ICU çalışması ise sadece septik şoklu olguları içeriyor olmasıyla diğer iki çalışmadan farklılık göstermektedir. Çalışmanın primer sonlanımı 90 günlük mortaliteyken, sekonder sonlanım olarak 28. ve 180.günlük mortalite, randomizasyon sonrası 28 gün içinde RRT ihtiyaçsız gün, mekanik ventilatör ihtiyacı ve vasopressör ihtiyacı, yoğun bakım ve hastanede kalış süresi, ilk 7 gün içinde ABH ilişkili veya RRT ilişkili komplikasyonlar, sıvı dengesizliği ve geç grupta acil RRT gereksinimi ve bununla ilişkili mortalite olarak belirlenmiştir. Erken başlama kriteri olarak RIFLE’e göre ABH skorlaması yapılan; şiddetli ABH’lı olgularda ilk 12 saatte RRT başlanması, geç için ise eğer böbrek fonksiyonu spontan düzelmediyse veya acil RRT gerektirecek bir durum gelişmediği durumlarda RRT’nin 48 saat sonrasına ertelenmesi olarak tanımlanmıştır. RIFLE’a göre yetersizlik; oligüri (idrar miktarı kilogram başına saatlik <0.3 ml altında ve ≥24 saatten daha uzun süre) olması, veya anüri (idrarın 12 saat veya daha uzun süre ile olmaması) veya serum kreatinin seviyesinin bazale göre 3 katın üzerinde (veya ≥4 mg/dL [≥350 μmol/Lt] olması durumuna eşlik eden hızlı artış ≥0.5 mg/dL [≥44 μmol/L) kabul edilmiştir. Randomizasyon başvuru anında ilk 48 saat içerisinde Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) skoru, infeksiyon yeri ve tipine göre 1:1 yapılmştır. Çalışma, 2012-2016 yılları arasında Fransa’da 29 yoğun bakım merkezinde yapılmıştır. Çalışmada 488 olgu; 246’sı erken , 242’si geç şeklinde iki gruba ayrılıyor. Randomizasyon sonrası erken grubun %3’ü ve geç grubun %38’inde RRT ihtiyacı olmamıştır. Erken grupta 7.6 saat, geç grupta ise 51.5 saat sonra RRT başlanıyor (p<0.001). Erken başlanan grupta mortalite %58 iken geç başlayan grupta % 54 bulunuyor (p>0.05). Bu sonuçlar Şekil 1’ de görülmektedir. Sekonder sonlanım bakımından gerek 28. gün gerekse 180 günde mortalite arasından fark saptanmamştır. Çalışmada diğer sonlanımlar bakımından fark tespit edilmemiştir. Sonuç olarak IDEAL-ICU çalışmasına göre septik şok nedeniyle akut böbrek hasarlanması gelişen olgularda RRT’ye erken veya geç başlamanın mortaliteye etkisi bulunmamıştır.

Şekil 1. Erken ve geç renal replasman tedavisi başlanan olgularda mortalite oranlarının kıyaslanması (180 gün)

Hazırlayan: Doç.Dr. Erhan Tatar, 18.11.2018

(Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A, Hernu R, Montini F, Bruyère R, Lebert C, Bohé J, Badie J, Eraldi JP, Rigaud JP, Levy B, Siami S, Louis G, Bouadma L, Constantin JM, Mercier E, Klouche K, du Cheyron D, Piton G, Annane D, Jaber S, van der Linden T, Blasco G, Mira JP, Schwebel C, Chimot L, Guiot P, Nay MA, Meziani F, Helms J, Roger C, Louart B, Trusson R, Dargent A, Binquet C, Quenot JP; IDEAL-ICU Trial Investigators and the CRICS TRIGGERSEP Network. Timing of Renal-Replacement Therapy in Patients with Acute Kidney Injury and Sepsis. N Engl J Med. 2018 Oct 11;379(15):1431-1442)
Diyabetes İnsipidus Tanısında Ezber Bozan Yeni Bir Yaklaşım: Copeptin

Susuzluk testi, diyabetes insipidus (DI) tanısı için referans test olarak kabul edilmektedir. Fakat bu testin, teknik olarak uygulanması zordur, sonuçlar genellikle çelişkilidir ve birçok komplikasyonlara neden olabildiği bilinmektedir. Bu prospektif, çok merkezli, 144 DI tanılı hasta üzerinde yapılan çalışmada, (82’si primer polidipsi, 59’u santral DI, 3’ü nefrojenik DI) hipertonik salin ile uyarılmış copeptin (arginin vazopresinin prekürsörü) düzeyi ölçümünün, santral DI’ye bağlı poliüriden, primer polidipsiye bağlı poliüriyi ayırt etmedeki etkinliği araştırılmıştır.

Bu çalışmada hipertonik salin infüzyonu sonrasında, plazma sodyum seviyesi ≥ 150 mmol/l olduğunda plazma copeptin düzeyi ölçülmüş ve herhangi bir ciddi yan etki ile karşılaşılmamıştır. Hipertonik salin infüzyonu sonrası uyarı ile copeptin düzeyi primer polidipside artmış iken, santral DI’de maskelenmiş olarak görülmüştür (Şekil).

Tanısal doğruluk oranları; susuzluk testinde % 76.6 iken, hipertonik salin infüzyon testinde (copeptin ile beraber, copeptin cut off değeri > 4.9 pmol/l) % 96.5 olarak saptanmıştır (p <0.001). Susuzluk testi, hastaların % 73.3’ünde parsiyel santral DI’dan primer polidipsiyi doğru bir şekilde ayırt ederken, bu oran hipertonik salin infüzyon testi ile beraber serum copeptin ölçümü kullanıldığında ise % 95.2 olarak bulunmuştur (p <0.001).

Çalışmanın sonucunda, hipertonik salin ile uyarılmış copeptin düzeyi ölçümünün, santral DI’ye bağlı poliüriden, primer polidipsiye bağlı poliüriyi ayırt etmede susuzluk testinden daha üstün olduğu saptanmıştır. Çalışmanın eksik yanı, susuzluk testi ile uyarılan copeptin düzeyinin, susuzluk testine olan üstünlüğünün bu çalışmada doğrulanamamış olmasıdır (Şekil). Susuzluk testi sonrası primer polidipside copeptinin neden uyarılamadığı konusu açıklığa kavuşturulamamıştır.

Bu çalışmanın sonucuna göre, uygulaması kolay, ciddi yan etkisi olmayan ve tanısal doğruluk oranı yüksek olan hipertonik salin ile uyarılmış copeptin düzeyi ölçümünün, hipotonik poliürili hastalarda, santral DI ile primer polidipsinin ayırt edilmesinde en etkin tanı yöntemi olduğu söylenebilir.

Şekil. Hipotonik poliürili hastalarda hipertonik salin infüzyonuna ve susuzluk testlerine yanıt olarak uyarılmış copeptin düzeyleri

Hazırlayan: Doç.Dr. Zeki Aydın, 19.11.2018

(Fenske W, Refardt J, Chifu I, Schnyder I, Winzeler B, Drummond J, Ribeiro-Oliveira A Jr, Drescher T, Bilz S, Vogt DR, Malzahn U, Kroiss M, Christ E, Henzen C, Fischli S, Tönjes A, Mueller B, Schopohl J, Flitsch J, Brabant G, Fassnacht M, Christ-Crain M. A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):428-439)
Hemodiyaliz Hastalarında Yüksek Doz Demir Tedavisi, Düşük Doz Demir Kadar Güvenlidir!

Hemodiyaliz (HD) tedavisi gören hastalarda azalmış intestinal demir emilimi ve artmış kan kaybına bağlı olarak genellikle negatif demir balansı vardır. Bu hastalarda intravenöz (IV) demir uygulaması aneminin tedavisinde standarttır. Yüksek demir dozları eritropoetin ihtiyacını azaltmak amacıyla kullanılır; dolayısıyla maliyet azalır ve eritropoetine bağlı kardiyovasküler yan etkiler azalmış olur. Ancak IV demir tedavisinin de enfeksiyon gelişimi, artmış oksidatif stres, vasküler kalsifikasyon ve aterotromboz riskinin artışı gibi önemli yan etkileri mevcuttur. HD hastalarında demir tedavisi standart bir tedavi olmasına karşın etkin doza ilişkin net bir veri yoktur.

Birleşik Krallıkta 50 merkezde yapılan prospektif, randomize, açık uçlu, kontrollü bu çalışmada HD hastalarına yüksek doz veya düşük doz IV demir tedavisi verilmiştir. Çalışmaya en az 12 aydır HD tedavisi gören, Ferritin <400 µg/L, transferrin satürasyonu < %30 olan ve eritropoetin kullanan hastalar alınmış ve web tabanlı bir randomizasyon sistemi uygulanmıştır. Toplam 2141 hastadan 1093 tanesi (yüksek doz grubu-proaktif yaklaşım) 400 mg/ay (ilk iki seansta 200 mg) IV demir sükroz tedavisini ferritin>700 µg/L ve transferin satürasyonu >%40 üstüne çıkmayacak şekilde almışlar, değerlerin üstüne çıktığında ise tedaviye ara verilmiştir (Tablo). 1048 hasta ise (düşük doz grubu-reaktif yaklaşım) ferritin 200mq/L, transferrin satürasyonu %20 olacak şekilde düşük doz demir tedavisi almıştır. Hastaların median izlem süresi 2.1 yıl, maximum izlem süresi 4.4 yıldır. Onikinci ayda bakıldığında yüksek doz grubunda hastaların ortalama 200 mg daha fazla demir tedavisi aldıkları saptanmıştır. Aylık doz yüksek grupta ortalama 264 mg, düşük grupta ise ortalama 145 mg dır. Hastaların eritropoetin dozları hemoglobin düzeyleri 10-12 gr/dl olacak şekilde ayarlanmış ve yüksek doz demir alan grupta %19.4 daha az eritropoetin kullanılmış ve hemoglobin değerleri yüksek doz demir grubunda daha hızlı yükselmiştir. Primer sonlanım noktası; non-fatal miyokart infarktüsü, non-fatal inme, konjestif kalp yetmezliği nedenli hospitalizasyon ve ölüm, sekonder sonlanım noktası; ölüm, enfeksiyon sıklığı ve eritropoetin dozu olarak belirlenmiştir. Çalışma sonunda primer sonlanımlar açısından fark saptanmamıştır. Yüksek doz demir grubunda daha az kan transfüzyonu yapılmış, yaşam kalitesi ve enfeksiyon sıklığı açısından fark saptanmamış, hastaneye herhangi bir nedenle yatış oranları benzer saptanmış, damar yolu trombozu yüksek doz demir grubunda %24, düşük doz demir grubunda ise %20.8 saptanmıştır. İstatiksel olarak farklı olmasa da konjestif kalp yetmezliği nedenli hospitalizasyon yüksek doz demir grubunda daha az saptanmıştır.

Bu çalışmada yüksek doz IV demir tedavisinin HD hastalarında etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiştir. Daha önce yapılan gözlemsel çalışmalarda aylık 300 mg üzerinde demir tedavisinin kötü sonuçlarla birlikte olduğu belirtilmişti. Aksine bu çalışmayla birlikte yüksek doz demirin hedef hemoglobin düzeylerini hızlı yakalama, düşük doz eritropoetin kullanımı gibi avantajlarının yanı sıra advers kardiyovasküler olaylara veya enfeksiyona yol açmadığı, hatta kardiyovasküler ek yararlarının bile olabileceği de gösterilmiştir.

Proaktif yaklaşım

(Yüksek doz intravenöz demir)

Reaktif yaklaşım

(Düşük doz intravenöz demir)

-1.ay toplam 400 mg demir iki eşit dozda verilir.

-2.ay da değerlendirme yapılır:

-Ferritin ≤700 µg/L ise; ilk iki diyaliz seansında 200’ er mg demir verilir.

-Ferritin>700 µg/L ve/veya transferrin satürasyonu ≥ % 40 ise demir verilmez.

-Ferritin<100 µg/L ve transferrin satürasyonu <%40 ise ilk iki diyaliz seansında 200’ er mg demir verilir.

-Ferritin<100-200 µg/L ve transferrin satürasyonu <%40 ise ilk iki diyaliz seansında 200’ er mg demir verilir.

-Ferritin 201-700 µg/L ve transferrin satürasyonu ≤ %20 ise; ilk seansta 100 mg demir verilir.

-Ferritin>200 µg/L ve transferrin satürasyonu > %20 ise demir verilmez.

-ferritin>700 µg/L ve/veya transferrin satürasyonu ≥ % 40 ise demir verilmez.

Tablo: PIVOTAL çalışmasında proaktif ve reaktif yaklaşımın özeti

Hazırlayan: Uzm.Dr. Ayça İNCİ, 19.11.2018

(Macdougall IC, White C, Anker SD, Bhandari S, Farrington K, Kalra PA, McMurray JJV, Murray H, Tomson CRV, Wheeler DC, Winearls CG, Ford I; PIVOTAL Investigators and Committees.Intravenous Iron in Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis. N Engl J Med. 2018 Oct 26. doi: 10.1056/NEJMoa1810742 )
Tip 2 Diyabetli Hastalarda Empagliflozin Kullanımı ve eGFR Azalışı: Empa-Reg Outcome Çalışmasından Bir Analiz

Empagliflozin (selektif sodyum glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörü) ile yapılan EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozinin tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalığı olanlarda KBH'nın ilerlemesini yavaşlattığı gösterilmiştir. Bu çalışma ile önceden belirlenmiş istatistiksel bir yaklaşımla, hastalardaki eGFR değişiklikleri analiz edilerek böbrek fonksiyonlarındaki etkileri değerlendirilmiştir. Böylece bu molekülün uzun dönemde böbrek fonksiyonlarındaki kayba karşı koruyucu etkisinin olup olmadığı değerlendirilecektir.

Bu çalışmanın katılımcıları (n=7020), empagliflozin 10mg / gün, empagliflozin 25 mg/ gün veya standart tedaviye plasebo eklenmesi (1: 1: 1) olmak üzere 3 gruba randomize edilmiştir. Çalışmada, önceden belirlenmiş çalışma dönemleri için rastgele-kesişim modelleri kullanılarak eGFR eğimleri hesaplanmıştır. Bu dönemler, tedavi başlangıcı (başlangıçtan 4.haftaya), kronik idame tedavisi (4. haftadan tedavideki son değere kadar) ve tedavi sonrası (son tedaviden sonraki takipteki değer) idi. Plasebo ile karşılaştırıldığında empagliflozin, tüm dönemlerde bireysel eGFR eğimlerinde tek tip eğimler ile ilişkiliydi. Tedavi başlangıcında, düzeltilmiş ortalama eğim (hafta başına eGFR değişimi, ml/dk/1.73m 2), empagliflozin ile azalmıştır (-0.77; % 95 güvenlik aralığı, -0.83 ile -0.71; plasebo: 0.01; % 95 güvenlik aralığı, -0.08 ile 0.10; p<0.001). Ancak, yıllık ortalama eğim (yılda ml/dk/1.73m2), kronik tedavi sırasında empagliflozin ile azalmamamıştır (empagliflozin: 0.23; % 95 güvenlik aralığı, 0,05 ile 0,40; plasebo: -1.46; % 95 güvenlik aralığı, -1.74 ile -1.17; p<0,001). İlaç kesildikten sonra, düzeltilmiş ortalama eGFR eğimi (haftada ml/dk/1.73m2) artmış ve ortalama eGFR, sadece empagliflozin grubunda başlangıç seviyesine dönmüştür (0.56;% 95 güven aralığı, 0.49 ile 0.62; plasebo -0.02; % 95 güven aralığı, -0.12 ile 0.08; p<0.001). Sonuçlar, yüksek KBH riskindeki hasta alt gruplarındaki ile uyumludur.

Çalışmanın sonucunda ortaya çıkan verilere göre empagliflozinin ACEi/ARB’lerin etkilerine benzer şekilde (intraglomerüler basınçta azalma ile ilişkili olan hemodinamik etkileri) eGFR’de önce geçici bir azalma daha sonra ise koruyucu etkisinin ortaya çıktığını göstermiştir. Bu çalışma, empagliflozinin progresif böbrek hastalığı riski yüksek olan hastalar dahil olmak üzere yaklaşık 3 yıllık bir tedavi periyodu boyunca eGFR düşüşünü önemli ölçüde yavaşlatma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir (Şekil).

Şekil: Empagliflozin, rastgele intercept / random coefficient'e dayalı ortalama eGFR eğimleri ile değerlendirilen modellerde eGFR'deki yıllık düşüşü yavaşlatmıştır.

Hazırlayan: Doç.Dr. İsmail Koçyiğit, 19.11.2018

(Wanner C, Heerspink HJL, Zinman B, Inzucchi SE, Koitka-Weber A, Mattheus M, Hantel S, Woerle HJ, Broedl UC, von Eynatten M, Groop PH; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Kidney Function Decline in Patients with Type 2 Diabetes: A Slope Analysis from the EMPA-REG OUTCOME Trial. J Am Soc Nephrol. 2018 Nov;29(11):2755-2769)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV