Sayı 26, Ocak 2021

İNTRAVENÖZ ALBÜMİN : İNTRADİYALİTİK HİPOTANSİYON YÖNETİMİNDE KURTARICIMIZ OLABİLİR Mİ?

İntradiyalitik hipotansiyon (İDH), günlük pratikte sık rastladığımız bir komplikasyondur ve bu derlemede İDH tedavisinde albümin kullanımının yeri anlatılmıştır. Albümin (66-kD) plazma protein miktarının yarısını oluşturduğu halde, sıvı çekme kapasitesi nedeniyle intravasküler kolloid onkotik basıncın büyük çoğunluğunu oluşturur. Bunun dışında ilaçların ve bazı moleküllerin taşınması, redoks durumunun sürdürülmesi gibi birçok görevi vardır. Renal replasman tedavisi (RRT) gören hastalarda İDH yönetimi hem kritik yoğun bakım hastalarında, hem de kronik hemodiyaliz (HD) tedavisi görenlerde bizleri zorlayan bir durumdur. İDH'nin diyaliz sırasında hızlı tanınması ve tedavisi sadece semptomatik rahatlama için değil, aynı zamanda hipoperfüzyonun potansiyel sonuçlarından korunmak için de önemlidir. Salin yerine hiperonkotik (%20–%25) ve izo-onkotik (%4–5) intravenöz albüminin İDH’yi önlemek için ve İDH tedavisinde kullanılması tartışmalı bir konudur. Teorik olarak hiperonkotik albüminle sıvının damar içine çekilmesi hemodinamik stabilitenin sağlanarak ultrafiltrasyonun rahat yapılabilmesini sağlayabilir. Aynı zamanda antiinflamatuar ve antioksidan özellikleri de mevcuttur.

Birçok hastada hipoalbüminemi etyolojisi multifaktöriyeldir. Artmış kapiller permeabilite, eksüdatif kayıplar, yıkımın artması, kritik hastalıklarda gelişen protein kaybettiren enteropati, karaciğerde üretimin azalması hipoalbüminemi nedenleridir. Akut böbrek hasarında tübüler hasara bağlı gelişen proteinürinin hipoalbüminemiye katkısı net değildir. Hastanede yatan hastalarda albümin seviyesi 25 g/L olanlarda mortalite %34 iken, 35-45 g/L olanlarda %2 mortalite saptanır. Hastanede yatan HD hastalarında hipoalbüminemi %33 gibi büyük bir oranda görülür. Hem insidan hem de kronik HD hastalarında hipoalbüminemi morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Kronik ve ciddi hastalıklarda hipoalbüminemi zayıf nutrisyon ve inflamasyonla ilişkilidir. Aynı zamanda hipoalbüminemi onkotik basınca olan etkisinden dolayı İDH üzerinde etkilidir. Ancak  zemindeki kronik ve ciddi hastalıklar da İDH gelişiminde önemlidir.

Serum albümini vasküler alanda kolloid onkotik basıncın %80’inden sorumludur. Albümin infüzyonu yapıldığında 1 g protein 18 ml su çeker, aynı volümdeki normal saline göre plazma volümünü daha çok genişletir. Şu anda IV albümin için genel olarak kabul gören birkaç endikasyon mevcuttur; spontan bakteriyel peritonit, yüksek volümlü parasentez ve hepatorenal sendrom. Yeni yayınlanan randomize kontrollü bir çalışmada (n:5828) hastanede yatan sirozlu ve serum albümini 30 g/L olan hastalarda serum albümininin %20 albüminle düzeltilmesi 28 günlük mortalitede anlamlı azalma sağlamamıştır. Nefrolojide albüminin primer volüm genişletmek için kullanılması tartışılmaktadır. İDH multikaftöriyeldir ve her zaman volüm eksikliği ile ilişkili değildir. İDH gelişen hastada; paranteral sıvı vermeden önce hasta Trendelenburg pozisyonuna getirilir, ultrafiltrasyon durdurulur. 2559 HD seansının dahil edildiği bir çalışmada 433 seans İDH ile komplike olmuştur, sırasıyla salin, mannitol ve albüminin kullanımından oluşan bir protokol kullanılmış, albümin almadan hastaların %91’nde hipotansiyon düzelmiş, hastaların %2’si albümin almıştır. Ultrafiltrasyonu artırmak, İDH’yi önlemek veya tedavi etmek için IV albümin kullanımının potansiyel yarar ve zararları Tablo 1’ de anlatılmıştır.

 

Tablo 1. RRT gören hastalar için intravenöz albüminin potansiyel yararları ve riskleri

Faydalar/Riskler

Kanıt

Yorumlar

Potansiyel Faydalar

Hipotansiyonun azaltılması, ultrafiltrasyonun artırılması

 

 

 

 

Antiinflamatuar Etkiler

 

*İzo-onkotik albümin kullanımını destekleyen kanıt yok

*Hiperonkotik albümin çalışmalarında hemodinamik

faydalardan bahsedilmiştir

 

*%20 albüminle tedavi edilen kronik hastalarda inflamasyon belirteçlerinde azalma olmuştur

 

Tüm çalışmalarda hasta sayısı <150

 

 

 

 

Hastaların klinik sonuçlarına etkisi belirsizdir

Potansiyel Riskler

Gereksiz sıvı yükü

 

 

Hiperonkotik albümin tedavisine bağlı ABH

 

 

 

 

 

 

Aluminyum toksisitesi

 

 

 

 

Enfeksiyon

 

 

 

Diğer

 

 

*Gözlemsel verilere göre %25 albüminle daha az UF yapılmıştır

 

*Son gözlemsel araştırmalarda saptanmış olup çoğu çalışmada hiperonkotik albümin hiç ABH nedeni olarak bildirilmemiştir.

 

 

 

 

*Eski tarihlerde, üretimde eser elementler eklenmekteydi.

 

 

 

*Teorik olarak virüs, prion bulaş ihtimali vardır.

 

 

*Anafilaksi, hipotansiyon bildirilmiştir.

 

Albümin endikasyonundaki karışıklıkla ile ilişkili olabilir

 

ABH’da böbrek iyileşmesindeki yeri, HD hastalarında rezidüel fonksiyonun korunması

Çalışma verileri çok güven verici

 

 

 

 

Günümüzde üretim alanındaki yenilikler sayesinde çok muhtemel değil

 

 

Bildirilen vaka bulunmamakta

 

 

 

Diğer kan ürünlerine göre çok nadir

 

 

“Saline versus Albümin Fluid Evaluation” (SAFE) çalışmasında intravenöz izoozmolar albüminin sıvı resüsitasyonundaki  güvenliği araştırılmıştır. Yoğun bakımda 6997 hasta %4 albümin veya normal salin koluna randomize edilmiştir, primer sonlanım tüm nedenlere bağlı ölüm ve 28. günde iki grup arasında fark saptanmamıştır. Aynı zamanda mekanik ventilasyon oranları, RRT ihtiyacı, yoğun bakım yatış süreleri açısından da bir fark saptanmamıştır. 460 hastanın subgrup ve posthoc analizinde travmatik beyin hasarı olan hastalarda ölüm riskinin arttığı görülmüştür.

Yeni yapılan bazı çalışmalarda hiperonkotik albümin kullanımının ABH riskiyle ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Kardiyak cerrahi sonrası postoperatif dönemde hiperonkotik albümin kullanımına bağlı doz ilişkili ABH artışı saptanmıştır. Benzer olarak postoperatif şok gelişen 11.512 hastada hiperonkotik albümin alan ve kardiyak cerrahi geçirenlerde ABH riskinin arttığı gösterilmiştir.  Bu gözlemsel çalışmalardan farklı olarak yeni yapılan randomize kontrollü bir çalışmada 220 kardiyak cerrahi olan hastada %20 hiperonkotik albüminle preoperatif tedavi olanlarda postoperatif ABH oranları anlamlı oranda az görülmüştür. 2010’da yapılan ve 7 çalışmanın değerlendirildiği metaanalizde böbrek hasarına (OR, 0.24; 95% CI, 0.12 to 0.48; p,0.001) ve mortaliteye karşı (OR, 0.52; 95% CI, 0.28 to 0.95; P50.05)  albüminin koruyucu olduğu gösterilmiştir, ancak bu çalışmalarda albümin endikasyonları oldukça değişkendir ve hastaların çoğunluğunu karaciğer sirozu oluşturmuştur. Hiperozmolar sıvılara bağlı gelişen renal tübüler hasar iyi bilinmektedir ancak albümin ekzojen kolloid değildir, yüksek volümlerde %25 albümin alan küçük bir grup hastanın erken otopsi çalışmasında da böbrekte birikim saptanmamıştır. Yeni yapılan 10 çalışmanın değerlendirildiği bir metaanalizde de (n:6664) albümin ve kristalloidler karşılaştırıldığında renal replasman tedavisi için artmış bir risk saptanmamıştır (ancak bu çalışmalara izoonkotik albümin kullananlar da dahil edilmiştir). Sonuçta hiperonkotik intravenöz albüminin böbrekler için doğrudan zararlı olma ihtimalinin çok düşük olduğu sonucuna varılmıştır. Bu, albümin ile tedavi edilen ABH’lı hastalarda böbrek iyileşmesi üzerindeki potansiyel etki ve kronik HD hastalarında rezidüel böbrek fonksiyonunun korunmasına katkısı açısından güven vericidir.

238 kronik HD hastasında (973 HD seansı) yapılan gözlemsel bir çalışmada ultrafiltrasyonu iyileştirmek amaçlı yapılan %25 albümin kullanımı beklenenin aksine, albümin kullanılmayanlara göre daha az ultrafiltrasyon elde edilmesiyle ilişkilendirilmiştir (sırasıyla 1242'ye karşı 1899 ml; p, 0,001). Tablo 2’ de özetlendiği gibi, hipotansiyonu hafifletmek ve / veya ultrafiltrasyonu artırmak için intravenöz albümin kullanımını spesifik olarak değerlendiren klinik araştırmalar genel olarak küçük çaplıdır ve müdahale bakımından heterojendir (izo- veya hiperonkotik albümin, hacim ve zamanlama / uygulama endikasyonları) .

Tablo 2. İntradiyalitik hipotansiyon için intravenöz albümin kullanımını değerlendiren çalışmaların özeti

Yazar, yıl

Çalışma dizaynı,hasta sayıs (n)

Popülasyon

Tedavi

Ana Sonuçlar

Çalışmanın sonucu

Macedo et al. (2018)

Randomize, çapraz tasarım, n:565

Hastanede yatan;Kronik HD veya ABH;albümin< 30 g/L

HD seansına başlamadan önce %25 albümin 100 ml veya 100 ml normal salin

Albüminle daha az İDH

%25 albüminle tedaviye başlandığında daha az İDH gelişmiştir

Rostokeret et al. (2011)

Randomize, tek kör,çapraz tasarım,n:10

Kronik HD

HD seansı boyunca %20 albümin 200 ml veya %4 jelatin 200 ml

Albüminle 6 hastada daha az hipotansiyon gelişmiştir

%20 albümin hemodinamik parametreleri düzeltmiştir

Knoll et al.

(2004)

Randomize, kör,çapraz tasarım,n:45

Kronik HD

Semptomatik İDH sırasında %5 albümin 200 ml veya en fazla 3 kez 250 ml normal salin bolus

Fark saptanmamıştır

Semptomatik İDH tedavisinde %5 albüminle normal salin arasında fark yoktur

van der Sande et al. (2000)

Randomize, çapraz tasarım, n:9

Kronik HD hastası olup tekrarlayan İDH ve kalp yetmezliği olan hastalar

Kan basıncı düştüğünde %20 albümin 100 ml veya %3 salin 33 ml veya HES 100 ml

%20 albümin ve HES ile daha az hipotansiyon

%20 albümin İDH önlemede %3’lük salin tedavisinden üstündür

van der Sande et al. (1999)

Randomize, çapraz tasarım, n:10

Konjestif kalp yetmezliği olmayan kronik HD hastaları

%20 albümin 100 ml veya normal salin 100 ml veya %10 HES 100 ml

Albümin ve HES kan volümünün korunmasını sağlamıştır

HD sırasında kan volümünün korunmasında albümin tedavisi normal saline üstündür

Jardin et al. (1982)

Çapraz tasarım, n:8

Hastanede yatan sepsis ve ABH hastaları

%17.5 albümin 300 ml veya 300 ml normal salin

Albüminle daha fazla UF ve daha yüksek ortalama kan basıncı

%17.5 albümin İDH’yı önlemiş, ultrafiltrasyonu iyileştirmiştir

 

İntravenöz albümin için kanıta dayalı endikasyonlar oluşturmak yüksek maliyeti nedeniyle çok önemlidir. Tek merkezde yapılan 3 aylık bir değerlendirmede kanıta dayalı olmayan endikasyonlarla albümin verilmesi sonucu 48.800 $ maliyet çıkarılmıştır. Yukarıda bahsedilen SAFE çalışmasında albümin kullanan grupta tedavi maliyeti 75 kat daha fazla saptanmıştır.

RRT sırasında rutin IV albümin kullanımının bir rolünün olup olmadığını belirlemek için daha detaylı çalışmalara ihtiyaç vardır. RRT sırasında hiperonkotik intravenöz albümin kullanımının, aşırı sıvı yüklenmesini en aza indirerek ve İDH'nin kardiyak, böbrek ve diğer organ hasarlarını sınırlandırarak hasta sonuçlarını iyileştirmesi mümkündür. Albümin kullanımının sağlam temelli teorik faydaları olsa da, potansiyel zararlarının da olabileceği aklımızda kalmalıdır.

Hazırlayan:Doç.Dr. Ayça İnci,23.12.2020

(Hryciw N, Joannidis M, Hiremath S, Callum J, Clark EG. Intravenous Albümin for Mitigating Hypotension and Augmenting Ultrafiltration during Kidney Replacement Therapy, Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Oct 28;CJN.09670620)

COVID-19 İLİŞKİLİ GLOMERÜLER HASTALIKLAR

SARS-CoV-2 (C0VID-19) ile ilişkili ABH (akut böbrek hastalığı), hastanede yatanların %20’sinde, yoğun bakım hastalarının ise %30’unda tanımlanmıştır. Hastalığın geç döneminde hipotansiyon, sepsis ve sitokin fırtınasına sekonder ABH gelişmektedir. Ancak son dönemde Covid-19 ile enfekte hastalarda, eşlik eden nefrotik düzeyde proteinüri ile beraber erken dönemde ABH gelişen vakalar tanımlanmaktadır. Bu hastalardan bazılarına yapılan biyopsi sonuçları kollapsing glomerülopati (CG) olarak değerlendirilmektedir. Bu glomerüler patolojinin HIV, parvovirüs gibi viral etkenler ile ilişkisi uzun süredir bilinmektedir. Bu makalede Covid-19 enfeksiyonunun ilk 3 haftasında ABH, nefrotik sendrom ve podosit patolojisi ile başvuran Afrikan-Amerikan kökenli 1’i transplant, 5’i nativ böbrek olmak üzere toplam 6 hastanın verileri değerlendirilmiştir.

Hastaların tümünde SARS-CoV-2 için nazofaringeal sürüntü PCR sonucu pozitif. Bu hastaların 3’üne periferik kanda APOL1 genotip analizi, 2’sinde de renal biyopsi dokusunda APOL1 genotip analizi yapılmış. Renal biyopside APOL1 genetik analizi yapılan hastaların 1’i nativ böbrek iken,diğeri transplante böbrek idi.

Hastaların tanı anındaki klinik ve laboratuvar özellikleri Tablo 1’de yer almaktadır. Burada 2 numaralı hastada Hispanik donörden renal retransplantasyon (2003 ve 2009 yıllarında) ve post transplant süreçte akut rejeksiyon (Banff 1B düzeyinde) öyküsü mevcuttu. Bu hasta evre 4 KBH (Kronik böbrek hastalığı) ile izlenmekte olup bazal kreatinini 2,5 mgr/dl idi. Hastaların 4’ünün özgeçmişinde kronik böbrek hastalığı öyküsü yoktu. Altı hastanın sadece 2’sinde hemodiyaliz ihtiyacı oldu. Ancak takipte bu 2 hastanın da renal fonksiyonları düzeldi ve hemodiyaliz ihtiyacı olmadı. Hiçbir hastaya Covid-19 ile ilişkili spesifik tedavi verilmedi. Bu hastaların solunum semptomları hafif olup sadece 1 hastanın yoğun bakım ihtiyacı oldu. Ancak hiçbir hastanın mekanik ventilatör gereksinimi olmadı.

Bu makale ile yazar her ne kadar küçük bir seri de olsa podosit hasarı ve tübülopati ile giden Covid-19 ilişkili böbrek hastalıklarını göstermiştir. Ayrıca solunum semptomları hafif ya da orta düzeyde olduğu halde ciddi glomerüler patolojiler gelişebileceği vurgulanmıştır. Tüm hastalarda podosit ayaksı çıkıntılarında yapışıklıklar (effacement), proteinüri ilişkili tübüler toksisite izlenirken bazı hastalarda viral enfeksiyonlarda endotel içinde gözlenen tübüloretiküler inklüzyonlar da görülmüştür. Bu hastalardaki podositopati daha önce belirtildiği gibi virüsün özellikle podositte tutunması görüşünü desteklemektedir. Podositler virüsün hücre içine girmesini sağlayan ACE2 reseptör, TrpMS22 proteaz ve furin gibi maddeleri sentezlemektedir. Ayrıca proksimal tübül fırçamsı kenarında da bol miktarda ACE2 reseptörü sentezlendiği gösterilmiştir. Bu çalışmada ilginç olarak HIV pozitif Afrikalı-Amerikan hastalarda CG gelişimi riskini artıran, doğal immün sistemde bir takım görevleri olan, Apolipoprotein 1’i sentezleyen APOL1 geninde de mutasyonlara rastlanmıştır. Tedavide Covid-19 ile ilişkili tedavilerden görülecek faydalar ile ilgili veya glomerülopatiye yönelik steroid tedavisinin etkinliği ile ilgili belirsizlikler sürmektedir.

Bence bu çalışmadaki en ilginç nokta CG gibi tedavi altında bile hızla son dönem böbrek hastalığına ilerleyebilecek bir glomerüler patolojinin Covid-19 enfeksiyonunun iyileşmesi ile düzelmesi ve hastaların bazal böbrek fonksiyonlarına dönebilmesidir. Covid-19 spesifik tedavilerin bu sonuçta hiçbir etkisi yoktur. Kaldı ki HIV ilişkili CG olan birçok hasta HIV ilişkili antiretroviral tedavilere rağmen son dönem böbrek hastalığına ilerlemektedir.

Tablo 1. Hastaların Klinik ve Laboratuvar Özelikleri

 

HASTA 1

HASTA 2

HASTA 3

HASTA 4

HASTA 5

HASTA 6

Yaş, cins

Özgeçmiş

64, E

50, K

HT, DM, KBH

64, E

HT, DM, Prostat Ca

49, K

HT,HL, KBH

54, K

HT,KBH

56, E

HT,DM, KBH, MGUS

Proteinüri, gram

7.6

6.11

8.3a

12.06

11

0.6b

Oligüri

Hayır

Hayır

Evet

Hayır

Hayır

Evet

Bazal serum Cr

mgr/dL

 

1.2

 

2.5

 

1

 

1.5

 

1.7

 

4.0

Pik serum Cr

mgr/dL

 

7.2

 

5.9

 

13.52

 

10.46

 

2.35

 

8.82

Son serum Cr

mgr/dL

 

2.5

 

4.81

 

1.2

 

1.8

 

2.34

 

4.53

Hemodiyaliz ihtiyacı

Hayır

Hayır

Evet

Hayır

Hayır

Evet

Hastanede yatış süresi/Total hasta izlem süresi, gün

 

16/47

 

13/93

 

10/42

 

18/90

 

5/47

 

24/65

Ventilatör desteği

 

Hayır

Hayır

Hayır

Hayır

Hayır

Hayır

COVİD-19 spesifik tedavi

Hayır

Hayır

Hayır

Hayır

Hayır

Hayır

APOL 1 testi (serum)

G1/G2

G1/G1

G1/G1

-

-

-

APOL 1 testi

(böbrek dokusunda)

G1/G2

G1/G0C

-

-

-

-

Böbrek biyopsi tipi

Nativ

Transplant

Nativ

Nativ

Nativ

Nativ

Biyopsi bulguları

 

CG,podositopati,

TRI, TPT

CG,podositopati,

TRI, TPT

Podositopati,

TRI, TPT

Podositopati,

TRI, TPT

CG,

podositopati,

TPT

Podositopati,

TPT

 

Kısaltmalar: E, Erkek; K, Kadın; HT, Hipertansiyon; DM, Diabetes Mellitus; KBH, Kronik böbrek hastalığı; HL, Hiperlipidemi, MGUS, Önemi bilinmeyen monoklonal gamapati; CG, kollapsing glomerülopati; TRI, Tübüloretiküler inklüzyon; TPT, Tübülde protein toksitesi

Hazırlayan: Doç.Dr. Gülay KOÇAK, 12 Aralık 2020

Shetty AA, Tawhari I, Safar-Boueri L, Seif N, Alahmadi A, Gargiulo R, Aggarwal V, Usman I, Kisselev S, Gharavi AG, Kanwar Y, Quaggin SE. J Am Soc Nephrol. 2020 Nov 19:ASN.2020060804. doi: 10.1681/ASN.2020060804..

 

 

 

TAHMİNİ GFR ve MAJÖR CERRAHİ İNSİDANSI: POPÜLASYON BAZLI KOHORT ÇALIŞMASI:

 

Dünya çapında her yıl yaklaşık 313 milyon ameliyat yapılmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada gibi yüksek sağlık harcamasına sahip ülkelerde, her 9 yetişkinden yaklaşık 1'i her yıl bir cerrahi işlemden geçer. Cerrahi işlemler risksiz değildir, küresel ölümlerin tahmini %7,7'si bu prosedürlere atfedilebilir.

Kronik böbrek hastalığı (KBH), Kuzey Amerikalı yetişkinlerin ~% 14,8'ini etkiler. KBH genellikle diğer akut ve kronik tıbbi durumlarla ilişkilidir ve bu komorbid koşulların birçoğu birlikte gelişebilir. Cerrahi tedavi kararı komorbid durumu olan kişiler için sıklıkla daha karmaşıktır çünkü tüm nedenlere bağlı mortalite dahil olmak üzere daha kötü postoperatif sonuçlarla ilişkilendirilir. Büyük cerrahi geçiren kişilerde böbrek hastalığı prevalansı, birçok cerrahi kohortta genel popülasyona göre daha yüksek olarak bildirilmiştir; eGFR<60ml/dk/1,73m2 olanların oranları ise % 17-27 arasında değişmektedir. Cerrahi kohortlardan elde edilen literatür; genel popülasyona göre daha yüksek KBH oranları ve azalmış böbrek fonksiyonu ile ilişkili majör postoperatif sonuçlar için artan bir risk tanımlasa da, büyük cerrahi işlemlerin insidans oranlarının (İO) popülasyon bazında eGFR'ye göre değişip değişmediğini inceleyen araştırma eksikliği mevcuttur.

Bu çalışmada, popülasyon tabanlı retrospektif bir kohortta eGFR ile majör cerrahi insidansı araştırılmıştır.

Çalışma Tasarımı ve Popülasyon

Bu çalışma için Alberta Kidney Disease Network’dan (AKDN)  popülasyon temelli bir kohort çıkartılmıştır. Ayaktan serum kreatinin ölçümü yapılan veya 3 ay veya daha uzun süredir idame diyaliz tedavisi aldığı belirlenen 18 yaş ve üstü yetişkinler, 1 Ocak 2008'den 31 Aralık 2009'a kadar kohorta dahil edilmiştir. Bu kohort giriş döneminden önce veya bu dönem içinde böbrek nakli yapılan hastalar hariç tutulmuştur. Takip başlangıcı için indeks tarihi 1 Ocak 2010 olup, katılımcılar, 31 Aralık 2016 tarihli çalışma bitiş tarihine veya bu 7 yıllık dönemde meydana gelen ölüm veya komplikasyonların oluş tarihine kadar takip edilmiştir.

Böbrek Fonksiyonlarının Belirlenmesi

2 yıllık kohort giriş dönemi boyunca ayaktan serum kreatinin ölçümü ile, CKD-EPI denklemi kullanılarak eGFR hesaplanmıştır. Daha sonra kohort katılımcılarını ≥60 (G1-G2), 45 ila 59 (G3a), 30 ila 44 (G3b), 15 ila 29 (G4) ve <15 mL / dak / 1,73 m2'lik [(G5D) diyalize giren veya diyalizsiz (G5)] altı eGFR kategorisine ayrılmıştır. G5D kategorisi için ise, katılımcılar 3 ay veya daha uzun süre hemodiyaliz/periton diyalizi almak zorunda kabul edilmişlerdir.

Başlangıç tarihinden sonra, çalışma süresi boyunca katılımcılar için 3 aylık kontrollerde hesaplanan eGFR kategorisi değiştiyse, maruz kalma süresi bundan sonraki yeni eGFR kategorisine geçilmiştir.

Sonuçlar

Kanada Kardiyovasküler Derneği Perioperatif Kardiyak Risk kılavuz tanımına göre, en az 24 saat hastanede yatmayı gerektiren cerrahi, majör cerrahi olarak tanımlanmıştır.  13 cerrahi operasyon alt tipte kategorize edilmiştir. Primer sonlanım, başlangıç tarihinden sonra herhangi bir majör ameliyat olmasıdır.

İlk kohort, 2 yıllık giriş döneminde ölçülen ayakta serum kreatinine sahip 1,501,262 hasta olarak belirlenmiştir (Şekil 1). Gruptan 45.750 katılımcı göç, ölüm ve transplantasyon nedeniyle çıkarılmış. Son oluşan kohort; medyan takip süresi 7 yıl olan 1,455,512 yetişkinden oluşmuştur. Genel kohort ve her bir eGFR grubu için temel özellikler Tablo 1'de özetlenmiştir. Normal eGFR'ye sahip olanlara kıyasla, düşük eGFR seviyelerine sahip olanlarda komorbid durumun medyan yaşı ve ortalama yaygınlığı daha yüksektir. Genel Majör Cerrahi İnsidansı; 8.787.438,4 kişi-yıllık takip süresi boyunca 241.989 katılımcı (% 16.6) en az 1 majör cerrahi geçirmiştir. Bu prosedürlerin çoğu G1-G2 kategorisindeki kişilerde meydana gelmiştir (202.019 prosedür; %83,5). Cerrahi insidansı, eGFR'nin her bir alt kategorisinde artmış ama en yüksek G5D kategorisinde olmuştur.

G1-G2 kategorisindeki katılımcılarda, büyük cerrahi için ayarlanmış insidans oranlarının; 65 yaşın altındaki erkeklerde 1.000 kişi-yılı başına 18,4; 65 yaş ve üstü kadınlarda 1.000 kişi-yılı başına 56,2'ye kadar değişmektedir. G5D katılımcıları arasında 65 yaşından küçük erkekler, 1000 kişi-yılı başına 243.8 (% 95 CI, 179.8-330.6) prosedürde en yüksek düzeltilmiş majör cerrahi insidansına sahiptir (Şekil 1).

Tüm eGFR kategorilerinde gerçekleştirilen 112.433 prosedürle kas-iskelet cerrahi operasyonları en yaygın olanlarıdır. Genel olarak, meme cerrahisi, göğüs cerrahisi, beyin cerrahisi ve alt ürolojik ve jinekolojik cerrahi haricinde neredeyse tüm cerrahi alt tipleri için daha düşük eGFR kategorileriyle artan cerrahi insidans eğilimleri bulunmuştur. Laparoskopik kolesistektomi en sık uygulanan prosedür olup, ancak bu operasyonlar öncelikle G1-G2 grubunda görülmüştür (n = 9.956). eGFR<15 mL/dak /1.73 m2 olan hastalarda, böbrek nakli ve diyaliz giriş yeriyle ilgili prosedürler de yaygındı, bunlar G5 (diyaliz almayan) katılımcıları için tüm prosedürlerin yalnızca % 21,9'unu ve G5D katılımcıları için ise prosedürlerin % 26,4'ünü oluşturmaktadır.

65 yaşın altındaki kadın ve erkeklerde, işlemin elektif veya acil olmasına bakılmaksızın, daha düşük eGFR kategorilerinde majör cerrahi insidansının arttığı bulunmuştur. 65 yaş ve üstü kadın ve erkekler için, daha düşük eGFR kategorilerinde daha yüksek acil ameliyat insidansına eğilim olduğu gözlenmiştir. Bununla birlikte, elektif prosedürlerin insidansının daha düşük eGFR kategorileri ile artmadığı bulunmuştur.

Yorum

Meme cerrahisi, göğüs cerrahisi, nöroşirürji ve alt ürolojik / jinekolojik cerrahi dışındaki tüm cerrahi tipleri için düşük eGFR kategorilerinde insidans artmıştır. Daha yaşlı hastalarda, elektif majör cerrahinin, eGFR kategorileri arasında nispeten sabit kaldığı ve daha düşük eGFR kategorileriyle ise acil cerrahi oranlarının arttığı gözlenmiştir.

Çoğu ameliyat türü için, böbrek hastalığının çeşitli komplikasyonları; eGFR'nin azalması ve artan ameliyat insidansı arasında ilişki gösterilmiştir. Böbrek hastalığı olan popülasyonlarda önemli ölçüde artan ve hızlanan KV hastalık riski ile uyumlu olarak, diyalize giren kişilerde ameliyat insidansı da daha yüksektir.

Böbrek hastalığının birçok cerrahi tipte artmış cerrahi insidans ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hasta düzeyinde bakıldığında, postoperatif komplikasyonlar, yaşam kalitesinde düşmeye veya yaşam beklentisinde azalmaya neden olmuştur.

Yaşlı bireylerde, aynı derecede düşük eGFR’ye sahip olan genç bireylere göre elektif cerrahi oranlarının artmadığı gözlemlenmiştir. Ancak,  acil cerrahi işlemlerin sıklığı, yaş veya cinsiyetten bağımsız olarak; düşük eGFR’li bireylerde daha yüksektir. Bu ilginç bulgunun birkaç olası açıklaması vardır. Bunlardan ilki; yaşa bağlı artan riskler nedeniyle, majör cerrahi  ihtiyacının, yaşlı bireylerde daha  baskın olmasıdır. Dolayısıyla, daha yüksek eGFR’ye sahip olan bireylerin elektif cerrahi insidansı; daha düşük eGFR’si olanlara göre benzerdir. Ancak, daha düşük eGFR'li yaşlı bireylerin acil cerrahi insidansı arttığından, bu durumun tek açıklaması olmayabilir. Önceki çalışmalarda, böbrek fonksiyonu azalmış kişilerde majör cerrahilerden sonra postoperatif komplikasyonların önemli oranda arttığı bulunmuştur, ki bu durum, böbrek fonksiyonları azalmış yaşlı bireylerin tedavilerinde daha çok konservatif tedavinin seçildiğini düşündürmektedir.

Sonuç olarak, eGFR'si azalmış kişiler, normal eGFR'si olanlara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek bir majör cerrahi insidansına sahiptir. Daha düşük eGFR'li kişilerde artmış majör cerrahi insidansının altında yatan nedenler bilinmemektedir ve dahası, böbrek hastalığı olan yaşlı kişilerde elektif ameliyatların neden benzer şekilde artmadığı bilinmemektedir. Böbrek hastalığı olan kişiler için cerrahi deneyim hakkında anlaşılması gereken daha çok şey vardır.

 

Tablo 1. Kohort alt kümesinin sayısı ve yüzdesi veya yalnızca yüzde olarak verilen kategorik değerler; medyan olarak verilen yaş. Temel demografik özellikler ve komorbid koşullar, genel kohort için ve ayrıca eGFR (mL / dak / 1.73 m2 cinsinden), G1-G2 (≥60), G3a (45-59), G3b (30-44 ), G4 (15-29), G5 (<15; diyalizde değil) ve G5D (idame diyalizinde <15). Kısaltmalar: SVH, serebrovasküler hastalık; KKY, konjestif kalp yetmezliği; KOAH, kronik obstrüktif akciğer hastalığı; DM, diabetes mellitus; eGFR, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; MI, miyokard enfarktüsü.

Şekil 1.Yaş ve cinsiyete göre tabakalandırılmış tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) kategorisine göre büyük cerrahi için genel olarak ayarlanmış insidans oranları (1000 kişi yılı başına). 1.000 kişi yılı başına genel majör cerrahinin insidans oranları (% 95 CI ile birlikte) eGFR kategorilerine göre tabakalara ayrılmış olarak mL / dak / 1.73 m2 (G1-G2, ≥60; G3a, 45-59; G3b, 30-44 ; G4, 15-29; G5, <15 diyalize girmiyor; ve G5D, <15 diyalize giriyor). Bu insidans oranları, değişen yaş ve cinsiyet değişkenlerine göre tabakalandırılmış ve zamanla değişen bir analizde 3 aylık aralıklar kullanılarak Quasi-Poisson regresyonu ile hesaplanır. İnsidans oranları ayrıca Charlson komorbid durumlarına, ikamet yerine, gelir dilimine ve proteinüriye göre ayarlanmıştır.

 

Hazırlayan: Prof. Dr. İsmail Koçyiğit, 21.12.2020.

(Harrison TG, Ruzycki SM, James MT, Ronksley PE, Zarnke KB, Tonelli M, Manns BJ, McCaughey D, Schneider P, Dixon E, Hartley RL, Owen VS, Ma Z, Hemmelgarn BR. Estimated GFR and Incidence of Major Surgery: A Population-Based Cohort Study. Am J Kidney Dis. 2020 Oct 9:S0272-6386(20)31010-6.)

 

HASTANEDE YATAN COVID-19’LU KRONİK BÖBREK HASTALIĞI, HEMODİYALİZ VE BÖBREK NAKLİ HASTALARININ, BÖBREK HASTALIĞI OLMAYAN COVID-19’LULARA GÖRE MORTALİTE ANALİZİ: TÜRKİYE'DEN ÜLKE ÇAPINDA BİR ANALİZ

Kronik böbrek hastalığı (KBH) ve böbrek nakli (BN)’nde olduğu gibi immün sistemin baskılanmış olması, şiddetli COVID-19 için potansiyel risk oluşturmaktadır. Farklı böbrek hastalıkları gruplarındaki COVID-19 mortalite riskinin kontrol gruplarına göre farklı olup olmadığı bilinmemektedir. Bu makale yazılana kadar COVID-19’lu KBH, BN ve diyaliz hastaları ile vaka ve vaka serileri tarzında yayınlar çıkmıştır. Öztürk ve arkadaşları Türkiye’de yaptıkları çok merkezli bu çalışmada, COVID-19 nedeniyle hastaneye yatırılan KBH, sürekli hemodiyaliz (HD) ve BN hastalarının klinik özelliklerini ve sonuçlarını sunarak böbrek hastalığı olmayan COVID-19 kontrol grubuyla karşılaştırmayı amaçlamışlardır.

Türkiye'deki 47 merkezden COVID-19 nedeni ile hastanede yatan yetişkin hastaları içeren çok merkezli, retrospektif, gözlemsel bu çalışmada, KBH evre 3-5, sürekli HD ve BN hastaları COVID-19’lu fakat böbrek hastalığı olmayan hastalar ile karşılaştırılmıştır. Bu hasta gruplarının, demografik özellikleri, komorbiditeleri, ilaçları, laboratuvar testleri, COVID-19 tedavileri ve sonlanımları (hastane içi mortalite ve bileşik sonlanım (mortalite veya yoğun bakım ünitesine [YBÜ] kabul) karşılaştırılmıştır.Çalışmaya 4 gruptan oluşan toplam 1210 hasta (ortanca yaş, 61 [48-71], kadın n=551 [% 45.5]) dahil edilmiştir. Kontrol grubu n= 450, HD n= 390, BN n= 81 ve KBH n= 289 idi. Hasta gruplarının temel demografik özellikleri ve karşılaştırmalı analizleri Tablo 1’de gösterilmiştir. YBÜ’ye kabul oranı 266/1208 (% 22.0) iken, toplamda 172/1210 (14.2%) hastanın öldüğü tespit edilmiş. KBH grubunda YBÜ’ye kabul (114/289 [%39.4]) ve ölüm oranı (82/289 [%28.4]) diğer gruplara göre daha yüksek bulunmuştur (sürekli HD: 99/390 [% 25.4] ve 63/390 [%16.2], BN: 17/81 [%21.0] ve 9/81 [%11.1], kontrol: 36/450 [%8.0] ve 18/450 [%4]). KBH ve sürekli HD grubunda düzeltilmiş mortalite ve bileşik sonlanımlar, kontrol grubundan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (hazard ratio: KBH: 2.54 [95% CI, 1.43-4.51]; 2.30 [95% CI, 1.35-3.91], sürekli HD: 2.07 [95% CI, 1.14-3.79]; 2.16 [95% CI, 1.26-3.75]). Ancak BN hastalarında kontrol grubuna göre anlamlı fark bulunmamıştır (hazard ratio: 1.58 [95% CI, 0.66-3.74]; 1.72 [95% CI, 0.79-3.79]). Hasta gruplarının klinik özellikleri, sağkalım analizleri ve tedavileri Tablo 2’de gösterilmiştir. Cox regresyon sağkalım analizinde yaş, hastalığın şiddeti, CRP artışının üst sınırın ≥10 katı olması ve hasta grubu (HD veya KBH gruplarında olmak) mortalite ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Yaş, hemoglobin seviyesi, hastalığın şiddeti, CRP artışının üst sınırın ≥10 katı olması ve hasta grubu (HD veya KBH gruplarında olmak) bileşik sonlanımla (mortalite veya YBÜ'ye kabul) önemli ölçüde ilişkili olarak bulunmuştur (Tablo 3).

Sonuç olarak, COVID-19’lu KBH evre 3-5 ve sürekli HD, BN hastalarının böbrek hastalığı olmayan COVID-19 hastalarına göre mortalitesi daha yüksektir. BN hastalarında, kontrol grubuna göre, artmış hastane içi mortalite mevcuttur. Fakat BN hastalarının sayısının az olması nedeni ile bu hasta grubunun düzeltilmiş hastane içi mortalite açısından yüksek risk altında olup olmadığını değerlendirmek mümkün olmamıştır. COVID-19'lu KBH hastalarında çarpıcı derecede yüksek olan bu mortaliteyi azaltmak için alınması gereken önlemlerin ve tedavilerin neler olması gerektiği konusunda araştırma yapılması gerekmektedir.

Tablo  1. Hasta gruplarının temel test ve demografik özellikleri

Karakteristik

 

 

Tüm Hastalar

(N=1210)

Kontrol grup

(N=450)

Hemodiyaliz grubu

(N=390)

Böbrek nakli grubu

(N=81)

KBH grubu

(N=289)

p

Demografik bilgiler

 

 

 

 

 

 

 

Cinsiyet, n (%)

Kadın

551 (45.5)

204 (45.3)

189 (48.5)

33 (40.7)

125 (43.3)

0.438

Kadın (yaş), Ortanca (Q1-Q3)

61 (48-71)

51 (38-63) b d

64 (55-71) a c d

48 (38-56) b d

71 (63-79) a b c

<0.001

RRT süresi, Yıl, ortanca (Q1-Q3)

-

NA

3.4 (1-6)

5 (3-9)

NA

-

Komorbid hastalık, n/N (%)

Diabetes mellitus

394/1178 (33.4)

68/440 (15.5) b d

185/383 (48.3) a c

20/79 (25.3) b d

121/276 (43.8) a c

<0.001

 

Hipertansiyon

745/1187 (62.8)

132/440 (30) b c d

302/383 (78.9) a d

57/79 (72.2) a d

254/285 (89.1) a b c

<0.001

 

İskemik kalp hastalığı

341/1134 (30.1)

40/431 (9.3) b d

161/355 (45.4) a c

13/76 (17.1) b d

127/272 (46.7) a c

<0.001

 

Kalp yetmezliği

179/1134 (15.8)

19/436 (4.4) b d

89/354 (25.1) a c

2/78 (2.6) b d

69/266 (25.9) a c

<0.001

 

KOAH

156/1143 (13.6)

44/436 (10.1) d

50/361 (13.9)

5/77 (6.5) d

57/269 (21.2) a c

<0.001

 

Kanser

60/1149 (5.2)

20/436 (4.6)

20/369 (5.4)

2/77 (2.6)

18/267 (6.7)

0.440

 

KKH

10/1156 (0.9)

4/437 (0.9)

5/370 (1.4)

0/77 (0)

1/272 (0.4)

0.477

Sigara, n/N (%)

Hiç içmedi

490/836 (58.6)

190/301 (63.1)

152/284 (53.5)

33/47 (70.2)

115/204 (56.4)

<0.001

 

Bıraktı

238/836 (28.5)

60/301 (19.9) b d

96/284 (33.8) a

13/47 (27.7)

69/204 (33.8) a

 

 

İçiyor

108/836 (12.9)

51/301 (16.9) c

36/284 (12.7)

1/47 (2.1) a

20/204 (9.8)

 

İlaçlar*, n/N (%)

ACEİ

199/1082 (18.4)

43/431 (10) b d

72/334 (21.6) a

14/78 (17.9)

70/239 (29.3) a

<0.001

 

ARBs

166/1075 (15.4)

39/431 (9) d

31/329 (9.4) d

12/77 (15.6) d

84/238 (35.3) a b c

<0.001

 

KKB

410/1105 (37.1)

61/432 (14.1) b c d

162/349 (46.4) a d

42/76 (55.3) a

145/248 (58.5) a b

<0.001

 

Beta-bloker

358/1093 (32.8)

47/433 (10.9) b c d

162/341 (47.5) a

25/77 (32.5) a d

124/242 (51.2) a c

<0.001

 

Diğer antihipertansif

136/1045 (13)

28/428 (6.5) d

38/314 (12.1) d

8/76 (10.5) d

62/227 (27.3) a b c

<0.001

 

İnsulin

233/1089 (21.4)

23/434 (5.3) b c d

131/343 (38.2) a c d

14/76 (18.4) a b

65/236 (27.5) a b

<0.001

 

Oral antidiabetik

131/1080 (12.1)

48/437 (11) b d

17/325 (5.2) a d

6/76 (7.9) d

60/242 (24.8) a b c

<0.001

 

Statin

152/1061 (14.3)

25/430 (5.8) b d

52/327 (15.9) a d

7/74 (9.5) d

68/230 (29.6) a b c

<0.001

 

AAG-AKO

448/1099 (40.8)

70/431 (16.2) b c d

194/340 (57.1) a

36/75 (48) a

148/253 (58.5) a

<0.001

Laboratuvar bulguları, Ortanca (Q1-Q3)

Kreatinin (mg/dl)

1.6 (0.9-5.3)

0.8 (0.7-0.93) b c d

6.7 (5.2-8.57) a c d

1.48 (1.1-2.05) a b d

1.8 (1.41-2.63) a b c

<0.001

 

Albümin (g/dl)

3.61 (3.2-4)

3.9 (3.59-4.2) b c d

3.5 (3.04-3.81) a c

3.74 (3.3-4) a b d

3.4 (3-3.8) a c

<0.001

 

Ferritin (ng/ml)

394 (142-878)

174 (85-380) b c d

850 (487-1643) a c d

316 (135-865) a b

316 (140-590) a b

<0.001

 

Hemoglobin (g/dl)

11.72±2.31

13.1±1.87 b c d

10.4±1.97 a c d

11.6±2.27 a b

11.41±2.19 a b

<0.001

 

Lenfosit sayısı (mm3)

1050 (600-1580)

1305 (890-1860) b c d

885 (490-1290) a

690 (390-1100) a d

1000 (520-1550) a c

<0.001

 

Trombosit sayısı (x1000/mm3)

210 (165-270)

221 (177-266) b

185.5 (149-264) a d

198 (164-239) d

227 (176-286) b c

<0.001

CRP, n/N (%)

Normal

194/1210 (16)

131/450 (29.1) b c d

32/390 (8.2) a

7/81 (8.6) a

24/289 (8.3) a

<0.001

(> × üst limit)

1-5

345/1210 (28.5)

158/450 (35.1) b d

96/390 (24.6) a

18/81 (22.2)

73/289 (25.3) a

 

 

5-10

193/1210 (16)

60/450 (13.3)

65/390 (16.7)

20/81 (24.7)

48/289 (16.6)

 

 

10-20

224/1210 (18.5)

57/450 (12.7) b d

85/390 (21.8) a

18/81 (22.2)

64/289 (22.1) a

 

 

> 20

254/1210 (21)

44/450 (9.8) b c d

112/390 (28.7) a

18/81 (22.2) a

80/289 (27.7) a

 

a.Kontrol gruptan fark ; b.sürekli hemodiyaliz grubundan farkı, c.böbrek nakli grubundan farkıd.KBH grubundan farkı.

* Hemodiyaliz Grubu: Eritropoezi uyarıcı ajanlar65/354 (18.4%), intravenöz demir, 54/354 (15.3%), aktif Vit D analogları 52/354 (13.3%), fosfor bağlayıcı 56/354 (15.8%); Böbrek nakli grubu: kortikosteroidler 78 (96.3%), takrolimus65 (80.2%), Siklosporin -A 7 (8.6%), mikofenolat / mikofenolik asid 67 (82.7%), mTOR inhibitorü 8 (9.9%), azathioprine 6 (7.4%)

KBH:kronik böbrek hastalığı, KOAH: kronik obstriktif akciğer hastalığı, KKH: kronik karaciğer hastalığı, ACEİ: Anjiotensin converting enzim inhibitörü, ARBs: Anjiotensin reseptör bloker, KKB: kalsiyum kanal blokeri, AAG-AKO: antiagregan- Antikoagülan.CRP: C-reaktif protein, NA: Not applicable

Tablo:2 Hasta gruplarının klinik özellikleri, sağkalım analizleri, tedavileri.

   

Tüm Hastalar (N=1210)

Kontrol Grubu

(N=450)

Sürekli hemodiyaliz grubu

(N=390)

Böbrek nakli Grubu

(N=81)

KBH grubu

(N=289)

p

İlk bulgu ile teşhis arasında geçen süre (gün), Ortanca (Q1-Q3)

3 (2-5)

3 (2-5) b

3 (2-5) a c d

4 (3-7) b

3 (2-5) b

<0.001

Klinik bulgu, n / N (%)

Orta-ılımlı hastalık

797/1205 (66.1)

377/448 (84.2) b c d

225/387 (58.1) a

48/81 (59.3) a

147/289 (50.9) a

<0.001

 

Şiddetli-Kritik Hastalık

408/1205 (33.9)

71/448 (15.8) b c d

162/387 (41.9) a

33/81 (40.7) a

142/289 (49.1) a

 

PCR ile COVID-19 pozitifliği, n/N (%)

682/1210 (56.4)

291/450 (64.7) b

175/390 (44.9) a c d

53/81 (65.4) b

163/289 (56.4) b

<0.001

Radyolojik bulgu n/N (%)

 

1069/1210 (88.3)

364/450 (80.9) b d

363/390 (93.1) a

75/81 (92.6)

267/289 (92.4) a

<0.001

İlaç tedavisi, n/N (%)

Hidroksiklorokin

1173/1199 (97.8)

444/448 (99.1) b

369/383 (96.3) a

81/81 (100)

279/287 (97.2)

0.021

 

Oseltamivir

776/1122 (69.2)

306/426 (71.8)

228/358 (63.7) d

49/80 (61.3)

193/258 (74.8) b

0.005

 

Makrolid

950/1155 (82.3)

379/434 (87.3) b c

280/370 (75.7) a d

53/80 (66.3) a d

238/271 (87.8) b c

<0.001

 

Lopinavir-ritonavir

49/925 (5.3)

7/336 (2.1) c d

6/313 (1.9) c d

10/71 (14.1) a b

26/205 (12.7) a b

<0.001

 

Favipiravir

360/1013 (35.5)

95/362 (26.2) c d

105/331 (31.7) c d

37/75 (49.3)a b

123/245 (50.2) a b

<0.001

 

Glucocorticoids

92/925 (9.9)

14/338 (4.1) c d

12/316 (3.8) c d

42/76 (55.3) a b d

24/195 (12.3) a b c

<0.001

 

Tocilizumab

27/921 (2.9)

8/338 (2.4) c

6/316 (1.9) c

9/74 (12.2)a b d

4/193 (2.1) c

<0.001

 

Convalescent plasma

5/916 (0.5)

1/334 (0.3) c

1/316 (0.3) c

3/75 (4) a b

0/191 (0)

0.005

 

Canakinumab/anakinra

6/918 (0.7)

0/336 (0)

2/316 (0.6)

3/75 (4)

1/191 (0.5)

0.004

Hastanede yatış esnasındaki laboratuvar testleri, n / N (%)

 

 

 

 

 

 

 

Lökopeni (<4000/mm3)

220/1190 (18.5)

69/438 (15.8) c

80/383 (20.9) c

30/81 (37) a b d

41/288 (14.2) c

<0.001

 

Lenfopeni (<1500/mm3)

662/1186 (55.8)

179/436 (41.1) b c d

233/382 (61) a

59/81 (72.8) a

191/287 (66.6) a

<0.001

 

Anemi (<10g / dl)

406/1187 (34.2)

47/439 (10.7) b c d

190/381 (49.9) a c

25/81 (30.9) a b d

144/286 (50.3) a c

<0.001

 

Trombositopeni(<150x103/mm3)

205/1189 (17.2)

45/438 (10.3) b d

85/383 (22.2) a

13/81 (16)

62/287 (21.6) a

<0.001

 

LDH (>2×upper limit of normal)

295/1145 (25.8)

69/423 (16.3) b c d

90/361 (24.9) a d

24/80 (30) a

112/281 (39.9) a b

<0.001

 

AST (>2×upper limit of normal)

198/1170 (16.9)

57/432 (13.2) d

43/379 (11.3) d

10/73 (13.7) d

88/286 (30.8) a b c

<0.001

CRP yüksekliği, n / N (%)

Normal

163/1143 (14.3)

118/425 (27.8) b c d

26/357 (7.3) a

8/79 (10.1) a

11/282 (3.9) a

<0.001

 (> x normal değer)

1-5

260/1143 (22.7)

124/425 (29.2) b d

73/357 (20.4) a

13/79 (16.5)

50/282 (17.7) a

 

 

5-10

160/1143 (14)

52/425 (12.2) c

49/357 (13.7)

19/79 (24.1) a

40/282 (14.2)

 

 

10-20

213/1143 (18.6)

64/425 (15.1)

79/357 (22.1)

10/79 (12.7)

60/282 (21.3)

 

 

> 20

347/1143 (30.4)

67/425 (15.8) b c d

130/357 (36.4) a

29/79 (36.7) a

121/282 (42.9) a

 

Hastanede kalış süresi, Ortanca (Q1-Q3)

9 (6-14)

8 (6-12)b d

9 (6-14)a d

9 (6-13)

10 (7-15)a b

<0.001

YBÜ ihtiyacı, n/N (%)

266/1208 (21.9)

36/450 (8.0)b c d

99/390 (25.4)a d

17/81 (21.0)a d

114/289 (39.4)a b c

0.019

YBÜ’de mekanik ventilasyon ihtiyacı , n/N (%)

198/251 (77.0)

20/34 (58.8)d

73/94 (77.7)

14/17 (82.4)

91/112 (81.3)a

<0.001

Sonlanım

Ölüm

172/1210 (14.2)

18/450 (4) b c d

63/390 (16.2) a d

9/81 (11.1) a d

82/289 (28.4) a b c

<0.001

 

Hala YBÜ izlemi

32/1210 (2.6)

5/450 (1.1)

12/390 (3.1)

2/81 (2.5)

13/289 (4.5)

 

 

Taburcu

988/1210 (81.7)

423/450 (94) b c d

308/390 (79) a d

69/81 (85.2) a d

188/289 (65.1) a b c

 

 

Diğer merkeze sevk

18/1210 (1.5)

4/450 (0.9)

7/390 (1.8)

1/81 (1.2)

6/289 (2.1)

 

  1. Diğer gruptan fark; b. hemodiyaliz grubunda fark; c. böbrek nakli grubundan fark, d. KBH evre 3-5 grubundan fark

LDH: Laktat dehidrogenaz,AST: Aspartat aminotransferaz

 

Tablo 3. Cox regresyon modeli, Hastane içi ölüm veya kombine sonuç (ölüm veya YBÜ) ile ilişkili bağımsız değişkenlerin analizi

 

Ölüm

 

Ölüm veya Yoğun bakım

 
     

Alt

Üst

   

Alt

Üst

Yaş (yıl)

0.017

1.019

1.003

1.034

0.016

1.017

1.003

1.032

Cinsiyet (erkek)

0.659

1.086

0.753

1.566

0.476

1.131

0.806

1.586

Diabetes mellitus

0.885

1.027

0.715

1.477

0.622

1.089

0.776

1.527

Hipertansiyon

0.189

0.721

0.443

1.174

0.487

0.850

0.536

1.346

Kardiyovasküler hastalık

0.262

1.242

0.850

1.815

0.814

1.043

0.736

1.478

KOAH

0.310

0.806

0.531

1.223

0.283

0.809

0.550

1.190

Albümin (g/dl)

0.731

0.948

0.697

1.288

0.294

0.859

0.647

1.141

Hemoglobin (g/dl)

0.059

1.091

0.997

1.194

0.040

1.093

1.004

1.189

Lenfosit sayısı (/mm3)

0.650

1.000

1.000

1.000

0.459

1.000

1.000

1.000

Trombosit sayısı (x1000/mm3)

0.073

0.998

0.996

1.000

0.591

1.000

0.998

1.001

CRP artışı üst sınırın ≥10 katı

0.004

1.811

1.213

2.704

0.005

1.693

1.169

2.451

Başvuru kliniği (şiddetli-kritik hastalık)

<0.001

5.819

3.460

9.789

<0.001

4.805

3.037

7.602

PCR ile COVID-19 teşhisi

0.535

1.121

0.781

1.608

0.906

0.980

0.703

1.366

Hasta grubu, Kontrol Grubu (Referans)

0.013

     

0.028

     

HD Grubu

0.011

2.325

1.210

4.467

0.008

2.257

1.236

4.121

BN Grubu

0.169

1.897

0.761

4.727

0.138

1.872

0.818

4.286

KBH Grubu

0.001

2.880

1.524

5.442

0.003

2.440

1.351

4.405

                   

Kısaltmalar: KOAH: kronik obstrüktif akciğer hastalığı, CRP: C-reaktif protein, HD: hemodiyaliz, BN: böbrek nakli, KBH: kronik böbrek hastalığı

 

Hazırlayan: Prof Dr Kenan Turgutalp, 8 Aralık 2020

(Savas Ozturk, Kenan Turgutalp, Mustafa Arici, Ali Riza Odabas, Mehmet Riza Altiparmak,Zeki Aydin, Egemen Cebeci, Taner Basturk, Zeki Soypacaci, Garip Sahin, Tuba Elif Ozler, Ekrem Kara, Hamad Dheir, Necmi Eren, Gultekin Suleymanlar, Mahmud Islam, Melike Betul Ogutmen, Erkan Sengul, Yavuz Ayar, Murside Esra Dolarslan, Serkan Bakirdogen, Seda Safak, Ozkan Gungor, Idris Sahin, Ilay Berke Mentese, Ozgur Merhametsiz, Ebru Gok Oguz,Dilek Gibyeli Genek, Nadir Alpay, Nimet Aktas, Murat Duranay, Selma Alagoz, Hulya Colak, Zelal Adibelli, Irem Pembegul, Ender Hur, Alper Azak, Dilek Guven Taymez, Erhan Tatar, Rumeyza Kazancioglu, Aysegul Oruc, Enver Yuksel, Engin Onan, Kultigin Turkmen, Nuri Baris Hasbal, Ali Gurel, Berna Yelken, Tuncay Sahutoglu, Mahmut Gok, Nurhan Seyahi, Mustafa Sevinc, Sultan Ozkurt, Savas Sipahi, Sibel Gokcay Bek, Feyza Bora, Bulent Demirelli, Ozgur Akin Oto, Orcun Altunoren, Serhan Zubeyde Tuglular,Mehmet Emin Demir, Mehmet Deniz Ayli, Bulent Huddam, Mehmet Tanrisev, Ilter Bozaci,Meltem Gursu, Betul Bakar, Bulent Tokgoz, Halil Zeki Tonbul, Alaattin Yildiz, Siren Sezer and Kenan Ates. Mortality analysis of COVID-19 infection in chronic kidney disease, haemodialysis and renal transplant patients comparedwith patients without kidney disease: a nationwide analysis from Turkey. Nephrol Dial Transplant (2020) 35: 2083–2095. doi: 10.1093/ndt/gfaa271)

SİTOKİN FIRTINASI

Koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) ilişkili ciddi akut solunum sendromu pandemisi bize etkin bir konakçı bağışıklığının kritik rolünü ve immün disregülasyonun yıkıcı etkisini hatırlattı. Kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücre tedavisi sonrasında gelişen sitokin fırtınasının ilk tanımının üzerinden 10 yıl geçti. Sitokin fırtınası terimi 27 yıl önce de literatürde ilk olarak allojenik hematopoetik kök hücre nakli sonrası konakta gelişen akut greft versus engraftman sendromunu tanımlamak için kullanılmıştır.

"Sitokin Salınım Sendromu" terimi, muromonab-CD3 (OKT3) infüzyonu sonrası gelişen benzer bir sendromu tanımlamak için kullanılmıştır. Sitokin fırtınası ve sitokin salınım sendromu, dolaşımda artmış sitokin seviyeleri ve immün hücre hiperaktivasyonu ile karakterize, hayatı tehdit eden sistemik inflamatuvar sendromlardır. Çeşitli tedaviler, patojenler, kanserler, otoimmün durumlar ve monojenik bozukluklar bunu tetikleyebilir. Yersinia pestis enfeksiyonu (veba) büyük salgınlara (örneğin Kara Ölüm) yol açmış ve alveolar makrofajların aşırı miktarda sitokin üretmesi sonucu sitokin fırtınası ile sonuçlanmıştır. 1918-1919 yıllarındaki influenza pandemisinin çok ölümcül olmasında abartılı bağışıklık cevabının katkısından şüphelenilmiştir. 1918 pandemisinden izole edilmiş olan H1N1 virüsünün, influenza A'ya neden olan suşları ile kıyaslandığında farelerde belirgin pulmoner inflamasyonu tetiklediği görülmüştür.

Patojene karşı gelişen bağışıklık yanıtının, patojenin kendisine değil de, multiorgan disfonksiyonuna ve benzer sitokin fırtınası sendromlarına katkıda bulunabilmesi, immünomodülatörler ve sitokine yönelik tedavilerin araştırılmasına neden olmuştur. Sitokin fırtınasının tedavisine yönelik hedef ajanlarından biri interlökin-6 reseptör monoklonal antikoru tocilizumab’dır (idiyopatik multisentrik Castleman hastalığı için geliştirilmiş). Sitokin fırtınasının veya sitokin salınım sendromunun yaygın olarak kabul görmüş tek bir tanımı yoktur. Sitokin fırtınasının tanımı patojenlerin yokluğunda artmış sitokin düzeyleri olarak kolayca söylenebilir. Ancak ciddi bir enfeksiyona cevap olarak gelişen durumda, sitokinler hem enfeksiyonu kontrol edip hem de hastaya zararlı olabildiğinde normal bir immün yanıt ile anormal yanıt arasındaki çizgi o kadar net değildir.

Klinik ve laboratuvar özellikleri; Sitokin fırtınası; konstitüsyonel semptomlar, sistemik inflamasyon ve multiorgan disfonksiyonu gibi immün disregülasyon bozukluklarını kapsayan bir terimdir. Yetersiz tedavi edildiğinde multiorgan yetersizliğe yol açabilir (Şekil 1).

Şekil 1. Sitokin fırtınasının klinik özellikleri

Sitokin fırtınasının ortaya çıkması ve süresi, nedene, uygulanan tedaviye bağlı olarak değişkendir. Sitokin fırtınası olan hemen her hastada ateş, halsizlik, iştahsızlık, başağrısı, döküntü, diyare, artralji, miyalji ve nöropsikiyatrik bulgular vardır. Bu semptomlar direkt olarak sitokinlerin indüklediği doku hasarı veya akut faz fizyolojik değişiklikleri veya immün hücre aracılı cevaplar sonucu olabilir. Olgular hızla kötüleşerek dissemine intravasküler koagülasyon (vasküler oklüzyon ile veya katasrofik hemorajiler ile), dispne, hipoksemi, hipotansiyon, hemostatik dengesizlik, vazodilatör şok ve ölümle sonlanabilir. Birçok hastada solunum semptomları, öksürük, takipne olabilir ve ARDS’ye ilerleyerek, hipoksemi ile birlikte mekanik ventilasyon gerektirebilir. Sitokin fırtınası olan hastalarda hiperinflamasyon, koagülopati ve trombositopeni gelişmesi spontan hemorajiler için yüksek risk oluşturur. Ciddi sitokin fırtınalı olgularda böbrek yetersizliği, akut karaciğer hasarı- kolestaz ve kardiyomyopati gelişebilir. Nörolojik toksik etkiler sıklıkla geç görülür, sitokin fırtınasının ortaya çıkışından birkaç gün sonra gelişir. Sitokin fırtınasında laboratuvar bulguları değişkendir ve altta yatan nedene göre değişir. CRP yüksektir ve hastalığın ciddiyetiyle koreledir. Birçok hastada hipertrigliseridemi ve değişik hemogram anormallikleri (lökositoz, lökopeni, anemi, trombositopeni) ve yüksek ferritin, D-dimer düzeyleri görülür. İnterferon-γ, interlökin-6, interlökin-10 ve soluble interlökin-2 reseptor alfa (T hücre aktivasyonu belirteci) gibi serum inflamatuar sitokin düzeylerinde artışlar vardır. Sitokin fırtınası olan bir hastaya yaklaşırken 3 ana hedef önemlidir; altta yatan hastalığı tanımlamak (sitokin fırtınasını taklit eden hastalıkları dışlamak), ciddiyetini saptamak ve klinik gidişatı belirlemek. Sitokin fırtınası düşünülen her hastada enfeksiyon yönünden tüm tetkiklerin yanında böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri de yapılmalıdır. Hastalık aktivitesi ile korele oldukları için CRP, ferritin ve kan sayımı akut faz belirteçleri olarak istenmelidir. Solunum sistemi değerlendirmesi gerektiriyorsa arter kan gazı ölçümü de yapılmalıdır.

Sitokin fırtınasının altında yatan hastalığın tanısı güç olabilir. Sitokin fırtınası tanısı bir dışlama tanısı değildir, birçok hastalığı kapsar. Örneğin hastalarda hem sepsis, hem de sitokin fırtınası birlikte olabilir. Bununla birlikte sitokin fırtınasında ayırıcı tanı önemlidir, CAR T-hücre tedavisine bağlı iyatrojenik olabilir veya sistemik enfeksiyona bağlı olabilir, septisemili hastalarda immünsupresif tedaviler zararlı olabilir. Ayrıca, sitokin fırtınası düşünülen hastalarda, anafilaksi ve mikrobiyal enfeksiyonlara karşı gelişmiş olan fizyolojik cevapları dışlamak gerekir.

Sitokin fırtınasının patofizyolojisi; İmmün sistemin yabancı istilacıları tanıması, patojen yüküne göre orantılı bir cevap vermesi ve sonrasında homeostaza dönmesi beklenir. Bu cevapta patojeni yok etmeye yeterli sitokin üretimi ile hiperinflamatuar cevaptan sakınılması arasında bir denge olması gerekir. Aksi halde aşırı sitokin üretimi klinik olarak önemli hasarlara neden olur.  Sitokinler, antimikrobiyal efektör hücrelerin koordinasyonunda kilit rol oynarlar ve düzenleyici sinyaller ile immün yanıtı artırıp azaltabilirler. Sitokinlerin yarı ömürleri, lenfoid doku ve inflamasyon sahası dışında etkilerini önleyecek şekilde kısadır. Dissemine enfeksiyonları kontrol etmek için yüksek miktarda dolaşan sitokin üretimi patolojik gibi görünmekle birlikte gerekli olabilir. Yüksek düzeylerdeki sitokinlerin sistemik etkileri olabildiği gibi hayati organlara zarar verebilirler. Sitokin fırtınasında immün hiperaktivasyon tehlike sezilen durumlarda tetiğin uygunsuz olarak çekilmesi sonucu ortaya çıkar. Bu durumda hiperinflamasyonu ve inflamatuar sitokin ve soluble mediatörlerin aşırı üretimini önleyen negatif feedback mekanizmasında yetersizlik vardır. Aşırı sitokin üretimi, hiperinflamasyon ve çoklu organ yetersizliğine yol açar.

Sitokin fırtınasının tam bir tanımının olmaması ve fizyolojik inflamatuar yanıt ile sitokin fırtınasının ayrımı konusunda fikir birliğinin olmaması nedeniyle, sitokin fırtınasının tanımında şu üç kriter önerilmektedir:

1.Artmış dolaşan sitokin düzeyleri

2.Akut sistemik inflamatuar semptomlar

3.Bir patojene karşı gelişen normal cevabın ötesinde inflamasyona sekonder organ disfonksiyonu (sıklıkla renal, hepatik veya pulmoner) veya sitokine bağlı organ disfonksiyonu (patojen yokluğunda).

Antiinflamatuar ajanlar veya sitokin nötralizasyonu ile sitokin fırtınasının iyileşmesi fazla miktardaki sitokinlerin patolojik rolünü ve sitokin fırtınasını desteklemektedir. Bununla birlikte tedaviye cevapsızlık sitokin fırtınasını ekarte ettirmez, çünkü altta yatan hastalık veya tedavinin zamanlaması yanlış olabilir. Dolaşımdaki sitokinlerin ölçümü yarı ömürleri az olduğu için zor olabilir. Dolaşımdaki sitokin düzeyleri lokal doku düzeylerini tam olarak yansıtmayabilir ve bu ölçümler dünyada yaygın olarak yapılamamaktadır. Sitokin düzeyleri için normal aralıkların ne olduğu ve ölçülmesi gereken sitokinler konusunda herhangi bir öneri yoktur.

Sitokin fırtınasında rol alan hücre tipleri; Sitokin fırtınası patogenezinde en sık rol oynayan innate hücreler nötrofiller, makrofajlar ve NK hücrelerdir. Nötrofiller; nötrofil ekstraselüler tuzaklar, trombüs oluşumuna katkıda bulunan fibrin ağı üretirler ve sitokin fırtınası sırasında sitokin yapımını artırırlar. Sitokin fırtınasının birçok formunda makrofajlar aktive olur ve aşırı miktarda sitokin sekrete ederler, sonunda organ yetersizliğine yol açacak ciddi doku hasarına neden olurlar. Hemofagositik makrofajlar, sitokin fırtınalı hastaların kemik iliği biyopsilerinde sıklıkla görülürler. Makrofajlar, interferon-γ ile hemofagositozu indükleyerek sitopenilere katkıda bulunabilirler. NK hücrelerinin sitolitik fonksiyonu sitokin fırtınasının bazı formlarında azalabilir, bu durumda uzamış antijenik stimülasyona neden olarak inflamasyonun iyileşmesini güçleştirirler. Aşırı interlökin-6, perforin ve granzim üretimini azaltarak NK hücre fonksiyonunu zayıflatabilir. 

Covid -19 İlişkili Sitokin Fırtınası

SARS-CoV-2’nin neden olduğu, Covid-19, hafif halsizlikten yaşamı tehdit eden pnömoni, sitokin fırtınası ve multiorgan yetmezlik tablosu ile kendini gösterebilir. Sitokin fırtınası SARS’lı hastalarda da bildirilmiştir ve kötü prognoz ile ilişkilidir. Bununla birlikte Covid-19’da akciğer hasarı ve multiorgan yetmezlik mekanizmaları halen araştırılmaktadır. Hemofagositoz ve artmış sitokin düzeylerinin bildirilmesi ve özellikle en ağır Covid-19 olgularında immünsupresif ajanların tedavide faydalı etkileri, patogeneze sitokin fırtınasının katkısının olabileceğini düşündürmektedir. Covid-19–ilişkili sitokin fırtınasında serumda başlıca artan sitokin düzeyleri şunlardır; interlökin-1β, interlökin-6, IP-10, TNF, interferon-γ, makrofaj inflamatuar protein (MIP) 1α ve 1β, VEGF.  Yüksek interlökin-6 düzeyleri kısa sağkalım ile ilişkili bulunmuştur. Covid-19’da dolaşımda aktive CD4+ ve CD8+ T hücreleri ve plazmablastlar artmıştır. Artmış sistemik sitokin düzeylerine ek olarak aktive immün hücreler, yüksek CRP ve D-dimer düzeyleri, hipoalbuminemi, renal disfonksiyon ve effüzyonlar Covid-19 sitokin fırtınası geliştiğinde görülürler. Hiperinflamasyon ve doku hasarını yansıtan laboratuvar bulguları kötü sonlanım ile ilişkilidir. Ciddi Covid-19 olgularında immünolojik disregülasyon görülse de bu olgularda inflamatuar cevabı iyileştiren immün hiperaktivite mi yoksa yetersizlik mi olduğu bilinmemektedir. Nazofarengeal viral yük ve sitokin düzeyleri (interferon-α, interferon-γ ve TNF) arasında korelasyon olması ve orta şiddetli olgularda azalan viral yük saptanması, immün cevabın viral yükle pozitif ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Alternatif olarak, en şiddetli Covid-19 olgularında doğuştan tip 1 interferon immünite bozuklukları ve tip 1 interferonlara karşı otoantikorlar saptanması, yetersiz antiviral cevabın da buna katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Konak immün cevapları ve immün ilişkili semptomlar, asemptomatik hastalar (etkin SARS CoV-2 kontrolü olanlar) ile ciddi Covid-19 hastaları (virüsü kontrol edemeyenler) arasında oldukça farklıdır. Bu durum bazı olgularda konak immün disregülasyonunun patogenezine katkıda bulunabileceğini düşündürür. Otoimmünite ile ilgili diğer bir olası mekanizma da SARS-CoV-2 ile self antijen arasında moleküler benzerlik olmasıdır. Bu mekanizmalar hasta subgruplarında görülebilir; örneğin postenfeksiyon multisistem inflamatuar sendrom gelişen çocuklarda bu durum intravenöz immünglobulin, glukokortikoidler, anti–interlökin-1 ve anti–interlökin-6 tedavileri gibi immünmodülatör tedavilerle düzelir. SARS-CoV-2 enfeksiyonlu hastalar asemptomatik, farklı semptomlar gösteren akut Covid-19, kronik gidişli Covid-19 veya multisistemik inflamatuvar sendrom olabilir. Kritik soru, hastaların küçük bir bölümünde gözlenen şiddetli sitokin fırtınası benzeri fenotipe katkıda bulunan faktörlerin neler olduğudur. Hipertansiyon, diyabet ve obezite varlığı daha ciddi Covid-19 olgularıyla ilişkilidir. Çünkü bu hastalarda önceden var olan kronik inflamatuar durum veya immün cevaba bağlı organ disfonksiyonu gelişimi için eşik daha düşüktür.

Covid-19 sitokin fırtınası ile diğer sitokin fırtınalarının tedavileriyle ilgili değerlendirmelerde önemli birkaç fark vardır. Birincisi, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun tetiklediği sitokin fırtınasının tedavisi diğer nedenli sitokin fırtınalarının tedavilerinden farklıdır. Sitokinler her ikisinde de kilit faktörlerdir ve antimikrobiyal cevap için esansiyeldir. Bu nedenle sitokin sinyallerini bloke etmek, influenza virüslerde görüldüğü gibi SARS-CoV-2 klirensini yetersiz hale getirerek sekonder enfeksiyon riskini artırabilir ve kötü sonlanıma neden olabilir. İnterlökin-6 ve diğer sitokinler hem SARS-CoV-2’ye sağlıklı cevapta hem de yıkıcı sitokin fırtınasında rol oynadıkları için, doğru zamanda ve doğru Covid-19 hasta alt grupları seçilerek uygulanmalıdır. Olumlu anekdotal bildirimlere rağmen, iki büyük randomize kontrollü çalışmada anti-interlökin 6 reseptör antikor tedavilerinin hastanede yatmakta olan Covid-19 hastalarında sağkalıma faydasının olmadığı gösterilmiştir.

Covid-19 ile diğer hastalıklarda görülen sitokin fırtınalarının bazı farklılıkları vardır: Sitokin fırtına hastalıklarında lenfopeni görülmez ama ciddi Covid-19’un önemli bir bulgusudur. Covid-19’da görülen lenfopeninin nedeninin lenfositlerin yıkımına mı yoksa doku infiltrasyonuna mı bağlı olduğu henüz bilinmemektedir. Pıhtılaşmayla ilgili durumlar sitokin fırtınalarında olabilmekle beraber tromboembolik olaylar Covid-19 ilişkili sitokin fırtınasında daha sıktır. Son olarak, Covid-19 ilişkili sitokin fırtınasında ve diğer sitokin fırtınalarında aynı platformda sitokin panelleri simultane olarak ölçülmemiş olsa da, ilk sonuçlar dolaşımdaki birkaç sitokin ve inflamatuvar belirteç düzeylerinin (örneğin interlökin-6 ve ferritin) Covid-19’da diğerlerine göre daha az yükseldiği yönündedir. SARS-CoV-2 enfeksiyonu sırasında akciğer dokusundaki inflamatuar mediyatör düzeyleri bilinmemektedir.

Birçok bilinmeyene rağmen, son randomize kontrollü çalışma deksametazonun yüksek CRP, oksijen desteği ihtiyacı olan en ciddi Covid-19 olgularında mortaliteyi azalttığının gösterilmesi, aşırı geç dönem inflamasyonunun mortaliteye katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Covid-19’lu yoğun bakım hastalarında 28 günlük tüm ölüm nedenlerinin araştırıldığı yedi randomize çalışmanın meta-analizinde glukokortikoidlerle tedavi edilenlerde mortalitenin, normal bakım veya plaseboya göre daha düşük olduğu saptanmıştır. Covid-19 hastalarında CRP yüksek olduğunda glukokortikoid verilmesiyle iyi cevap alınırken, CRP düşük iken verildiğinde kötü cevap alınması da bu bulgularla uyumludur. Buna benzer olarak erken dönemde proinflamatuar ajan olarak inhale interferon-β verilmesi immünstimülasyonla antiviral aktiviteyi artırarak faydalı iken, geç dönemde ise immünsupresyon uygulanması faydalıdır. Deksametazonda olduğu gibi tedavinin zamanlaması ve çalışmaya alınan hasta altgrupları muhtemelen sonuçlara etkili olacaktır. Covid-19’da immün disregülasyon ve sitokin fırtınası hakkında birçok bilinmeyene rağmen şu anda yüzlerce immünmodülatör ilaç araştırılmaktadır. Bu tedavilerin çoğu diğer sitokin fırtınalarında kullanılmıştır. Canakinumab, anti–interlökin-1β monoklonal antikoru ve anakinra Covid-19’un indüklediği ARDS’de çalışılmıştır. Selektif Bruton tirozin kinaz inhibitörü, B hücre ve makrofaj sinyal ve aktivasyonunu düzenleyen Acalabrutinib, Covid-19’da hiperiflamatuvar cevabı düzeltmede ümit vermektedir. Bazı otoimmün ve neoplastik durumların tedavilerinde kullanımı onaylanmış olan JAK1 ve JAK2 inhibitörleri tip1 interferon, interlökin-6, interferon-γ, and interlökin-2 sinyal akımını inhibe ederler. Anti–interlökin-6 antikor tedavisi gibi, Bruton tirozin kinaz ve JAK inhibisyon tedavilerinin de immün cevabın viral replikasyonun kontrolü ve klirensinde çok önemli olduğu, ancak erken dönemde verilirse zararlı olabileceği düşünülmektedir.

Sitokin fırtınasının genel tedavi stratejisi; kritik organ fonksiyonlarını sürdürecek destek tedavisi, anormal immün sistem aktivasyonunu tetikleyen durumun eliminasyonu ve altta yatan hastalığın kontrolü, aktive olmuş immün sistemin yaratacağı hasarı önlemek için immünmodülasyon veya immünsupresyon şeklinde özetlenebilir.

Plazma değişimi ve sitokinlerin adsorbsiyonu için plazma filtrasyonu da sitokin fırtınası hastalıklarında araştırılmaktadır.

Sitokin fırtınasında dolaşımda düzeyi artmış tek bir sitokinin bir ajan ile (anti–interlökin-6, anti-TNF, anti–interferon-γ veya anti–interlökin-1β antikoru) nötralizasyonu etkili olmayabilir. Bu ajanların belirgin yan etki ve risk profilleri vardır. Kombinasyon tedavilerinde tek ajanlı tedavilere göre potansiyel riskler daha fazladır. Dahası, patolojik hiperinflamasyonun kendisi bir immün yetersizliktir ve bu hastalar enfeksiyonlar açısından risk altındadırlar. İmmunsupresif ajanlar bu riski daha da artırırlar. Hastalar ampirik olarak tedavi edildiklerinde uygun profilaksi verilmeli ve yakından izlenmelidir. Bu konuda etkinlik ve güvenliği değerlendirmede randomize kontrollü çalışmalar her zaman yapılmalıdır.

 

Hazırlayanlar: Uzm. Dr. Oktay Özkan, Doç. Dr. Zeki Aydın,21.12.2020

(David C Fajgenbaum, Carl H June. Cytokine Storm. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2255-73. doi: 10.1056/NEJMra2026131)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV