Sayı 23, Ekim 2020

CİDDİ RENAL TUTULUMLA GİDEN ANCA İLİŞKİLİ VAKÜLİTTE RİTUKSİMAB VE PLAZMA DEĞİŞİMİNİN YERİ

ANCA-ilişkili vaskülitte renal tutulum hem sık (%64-%85)- genelde nekrotizan kresentik nefrit formunda- hem de artmış mortalite ve morbidite ile ilişkilidir. RAVE (Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis, 2013) çalışmasında hafif-orta renal tutulumda Rituksimab (Rtx) ve siklofosfamid (Cyc) etki ve güvenlik açısından benzer bulunmuştu. Ancak ciddi renal hastalık sadece RITUXVAS (rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis, 2014) çalışmasında, 33 hastada değerlendirilmiş ve Rtx, Cyc karşı inferior bulunmamıştı. Plazma değişiminin ANCA-ilişkili vaskülitte yeri net değildir; MEPEX (methyl prednisolone versus plasma exchange, 2007) çalışması ile ciddi renal tutulumda (kr>5,8mg/dl) 12 aylık renal sağ kalımda katkısı olduğu bulunmuştu. Ancak diğer çalışmalarda, PEXIVAS’da (plasma Exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of ANCA-associated vasculitis, 2013) olduğu gibi, standart tedaviye üstünlüğü gösterilmedi.  JASN’de yayınlanan bu çalışmada, ciddi renal tutulum olan hastalarda Rtx-Cyc ile karşılaştırılmış ve plazma değişiminin standart-indüksiyon tedavisine katkısı olup olmadığı araştırılmıştır. 

Çalışma retrospektif olarak Mayo Klinikte takipli, 1996-2017 tarihleri arasında değerlendirilmiş 1830 hasta dahil edilerek planlanmıştır. Ciddi renal hastalık, tanı anında GFR<30ml/dk olması şeklinde (toplam 251 hasta)tanımlanmıştır. Çalışmada hastalar Rtx veya Cyc almalarına göre gruplandırılmış, plazma değişim alanlar ayrıca değerlendirilmiştir.

Sonuçları özetleyecek olursak;

  1. 251 ciddi renal hastalığı olan hastadan %77,3’ü yeni tanı, %22,7si relaps; %62si MPO+, %37si PR3+; %33ü sadece renal tutulum; %88,4ü biyopsi tanılı hastadan oluşmuştur.
  2. Remisyon indüksiyon tedavisi olarak %64 hasta Cyc (161), %25 hasta RTX (64) almıştır. Steroid tedavisi olarak %62,5 hasta IV metilprednisolon-takiben oral steroid, %37,5 hasta sadece oral steroid almıştır. %20,3 hastaya plazma değişimi yapılmıştır. İdame tedavide %31 hasta AZA, %23 hasta MMF, %11 hasta Rtx, %6,4 hasta Cyc almıştır.
  3. Sonlanıma bakıldığında; vaskülit için ilk 6 ayda remisyon %66,9, tam remisyon %18,3, renal remisyon %70,5 şeklindedir. 12.ayda vaskülit relaps oranı %12,7, renal relaps oranı %18,3 olarak tespit edilmiştir. Toplam %24,7 hasta hastalık ilişkili olarak ölmüştür. SDBY oranı %31,1, tanı anında HD gereklilik oranı %21,5, 6.ayda GFR>30ml/dk oranı %31,1 şeklinde belirtilmiştir. Ciddi renal hastalık risk faktörleri; ileri yaş, DM, HT, BMI>30kg/m2, düşük Hb ve böbreğe sınırlı hastalık olarak tespit edilmiştir.
  4. Propensity score matching (PSM; gözlemsel datada, karıştırıcı etmenleri de dahil ederek tedavi etkisini ölçmeye yarayan istatistiksel bir yöntemdir) kullanılarak plazma değişiminin etkisi araştırılmıştır. Modelde karıştırıcı etmen olarak; GFR<15ml/dk, alveolar kanama varlığı, tedavide Cyc veya RTX almış olmak, iv steroid almış olmak şeklinde belirlenmiştir. 51 hasta plazma değişimi almıştır; 37’si Cyc grubunda, 14’ü RTX grubundadır. Plazma değişimi yapılan hastaların GFR’si daha düşük, RRT ihtiyacı daha çok, tanı anında vaskülit skoru daha yüksek bulunmuştur. Histolojik fark plazma değişimi ihtiyacı olarak değerlendirilmemiştir. Plazma değişimi yapılan hastalarda 6. ayda remisyon, tüm sonlanımlar, renal sonlanımlar, ölüm farklı bulunmamıştır. Ancak plazma değişimi yapılan hastaların başlangıç GFR’lerinin daha düşük olduğu ve daha ciddi hastalıkları olduğu hatırlanacak olursa, plazma değişiminin 6. ayda diğer grupla benzer renal sağkalım sağlaması bile klinik anlamlılık göstermektedir.
  5. Cyc alan grupta (161), RTX alanlara (64) göre GFR daha düşük iken (p=0.05) 6. ay remisyon indüksiyonu, renal sonlanım, ölüm açılarından gruplar benzer bulunmuştur. RTX grubu daha erken remisyona girerken, 18.ayda tüm sonlanımlar benzer bulunmuştur.
  6. ayda SDBY’ye gidiş ve/veya ölüm oranları değerlendirildiğinde, 12. ayda ANCA+ kalan hastalarda ve tanı-6.ay-12.ayda GFR <15ml/dk olan hastalarda daha yüksek tespit edilmiştir. Erken renal geri dönüş ve 6.ayda renal remisyona girmiş olmak koruyucu faktörler olarak bulunmuştur.

Bu veriler ışığında;

-Eski çalışmalarda gösterilen MPO+ renal sonlanımda PR3+ daha etkindir verisi bu çalışmada gösterilmemiştir. Aksine yaş ve kardiyovasküler risk faktörleri ciddi renal tutulumda risk faktörü olarak bulunmuştur.

-İstatistiksel anlamlılık olmamakla beraber RTX grubunda erken renal remisyon sağlanıyor, sonraki renal sağkalıma bu durumun katkısı olacak mı araştırmak gerekli.

-Plazma değişiminin vaskülit kontrolüne, alveolar kanamaya, erken ya da geç renal sağ kalıma katkısı yok gibi duruyor. Ancak yukarıda da belirttiğimiz gibi, 6.ayda daha ciddi renal hastalığı olanları daha az ciddi olan renal hastalığı olanlara eşitlemesi bile bence klinik anlamlılık oluşturuyor. Randomize çalışma yapılabilir mi bilinmez ama etkisi yok direkt olarak denemez.

-Çalışmanın kısıtlayıcı taraflarından bir tanesi tedavilerin bir protokole uygun olmaması. Steroid nasıl azaltılıyor, ne kadar süre hangi dozda veriliyor net değil. Ayrıca idame tedavinin etkisi analizlere dahil edilmemiş gözüküyor. Uzun dönem remisyon ve/veya relaps etkileri bu anlamda sorgulayıcı. 

Hazırlayan: Uzm. Dr. Didem TURGUT, 02.09.2020

(Casal Moura M, Irazabal MV, Eirin A, Zand L, Sethi S, Borah BJ, Winters JL, Moriarty JP, Cartin-Ceba R, Berti A, Baqir M, Thompson GE, Makol A, Warrington KJ, Thao V, Specks U, Fervenza FC.Efficacy of Rituximab and Plasma Exchange in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis with Severe Renal Disease. J Am Soc Nephrol. 2020 Aug 21:ASN.2019111197)

C3 GLOMERÜLOPATİDE MİKOFENOLAT MOFETİL VE HASTALIĞIN PATOJENİK YOLLARI

C3 glomerülopati, kompleman genlerindeki anormalliklerden ve/veya kompleman bileşenlerine karşı antikorlardan kaynaklanan, kompleman aracılı bir hastalıktır. Alternatif kompleman yolunda heterojen patogeneze sahip olan nadir glomerüler hastalıklar grubudur. Histopatolojik incelemede immünfloresan (İF) mikroskobi kriterleri ile iki farklı klinikopatolojik grup olan C3 glomerulopati ve yoğun depozit hastalıkları ayırt edilebilir. C3 glomerülopatinin prognozu kötü olup vakaların %40-50'sinde böbrek yetmezliğine ilerleme olur. Literatürde C3 glomerülopati tedavi verileri hastalığın nadir olması nedeni ile yetersizdir. Eculizumab (C5’e karşı antikor)’ın, C3 glomerülopatide, hızlı ilerleyen kliniği olan hastalar arasında sınırlı vakada faydası gösterilmiştir. Rabasco ve ark, bu çalışma öncesi yaptıkları benzer çalışmalarında kortikosteroidler (KS) + mikofenolat mofetil (MMF) ile tedavinin, hastaların genetik profili sistematik olarak analiz edilmemiş olmasına rağmen, daha iyi sonuçlarla ilişkili olduğunu göstermiştir. Ancak, Rabasco ve ark’nın orjinal araştırmasında kompleman analizi olan vaka sayısı az olduğu için genetik ve edinilmiş anormalliklerin bu rejime klinik yanıtının tam değerlendirmesi yapılamamıştır. Caravaca-Fontán ve ark.’nın bu çalışmasında ise, hastalığın ilerlemesinin temel belirleyicilerini ve MMF ile KS rejimene karşı yanıtı analiz etmeyi amaçlayıp geniş bir hasta serisinde kompleman genler, nefritik faktörlerin belirlenmesi ve kompleman düzenleyici faktörlere karşı otoantikorlar saptanması ile MMF ve KS  tedavisinin etkinliği değerlendirilmiştir.

Çalışmanın metoduna baktığımızda İspanyol Glomerüler Hastalıklar Çalışmaları Grubuna ait 35 nefroloji bölümünde retrospektif, çok merkezli, gözlemsel bir kohort çalışması olarak planlanmıştır. Ocak 1995 ile Mart 2018 arasında C3 glomerülopati (n = 81) veya yoğun depozit hastalığı (n = 16) tanısı alan hastalar çalışmaya alınmıştır. Hastalar 2013 Konsensus Kılavuz kriterleri İF mikroskobi bulgularına göre tanı almışlardır. MGUS, otoimmün hastalıklar, HBV ve HCV enfeksiyonu olanlar çalışmadan dışlanmıştır. Hastaların demografik bulguları, serum kreatinin, eGFR, C3,4, albumin, 24 saat idrarda proteinüri (PÜ) değerleri ve renal biyopside ışık ve IF bulguları kayıt edilmiştir. Hastalar aldıkları tedavilere göre 4 gruba ayrılmışlardır. Bu tedaviler MMF ve KS, diğer İS tedavi (sadece KS, siklofosfamid, azatiopurin, takrolimus, siklosporin, rituksimab, eculizumab) ve konservatif tedavi (Renin Anjiotensin Sistemini (RAS) blokaj)’den oluşmaktadır. KS artı MMF ile tedavi edilen hastalarda başlangıçtaki daha iyi böbrek fonksiyonu ve böbrek biyopsisinde daha az kronisite dengesizliğini gidermek için ana prognostik değişkenler subgrup analizlerinde hastalık eğilim skoru eşleştirme ile dengelenmiştir.

Klinik ve genetik faktörlerin tedaviye (kortikosteroidler ve MMF) yanıt ile ilişkisini hastalık remisyonu ve böbrek sağkalımı olan hastaların oranına göre çok değişkenli ve hastalık eğilim skoru eşleştirme analizleri yapılmıştır. eGFR>60 ml/dk /1.732 ve <0,5 gr/gün proteinüri tam remisyon olarak tanımlanmıştır. Proteinüride yüzde elliden fazla azalma veya  <3,5 gr/gün proteinüri ile eGFR de %25 lik stabilizasyon parsiyel remisyon olarak kabul edilmiştir. Relaps, tedavi öncesi proteinüriye dönülmesi ve/veya renal fonksiyonların bozulması olarak tanımlanmıştır.

Çalışmada bulgulara baktığımızda; çalışma grubu 97 hastadan (%84 C3 glomerülopati, % 16 yoğun depozit hastalığı) oluşmuştur.  Hastaların %92 si beyaz ve yoğun depozit hastalığı olanların çoğunluğu gençti. Hastaların 42’si KS + MMF ile 29 hasta diğer İS tedavi, 9 hasta eculzimab, 17 hasta ise İS tedavi harici (RAS blokajı) tedavi almıştır (Tablo1). Hastalar ortalama 46 (22-112) ay takip edilmişlerdir. 97 hastadan 46 (%47)’sında remisyon görülmüştür.  Bunun 18(%19)’i komplet remisyon, 28(%29)’i ise parsiyel remisyondur. Ortalama remisyona ulaşma süresi 14 (8-28) aydır.

 

Kortikosteroidler +MMF'nin terapötik üstünlüğü, hem kompleman anormallikleri olan hem de otoantikorları olan hastalarda gözlenmiştir. Bununla birlikte, kompleman genlerinde patojenik varyantlara sahip hastalar sadece kısmi remisyon elde ederken, otoantikor aracılı formları olan hastalar arasında tam remisyon yaygındır. Remisyonun olmamasının ana belirleyicisi, başlangıçtaki proteinüriydi. KS + MMF ile remisyon elde eden hastaların % 33'ünde tedavinin kesilmesinden sonra relaps meydana geldi ve daha uzun MMF tedavisi daha düşük relaps riski ile ilişkilendirildi. Çalışmada 40 (%41) hastada renal yetmezlik gelişmiştir. Bu hastalar başlangıçta yaşlı, proteinürisi fazla olan ve biyopside glomerülosklerozu ve tübülointertisyel fibrozisi fazla olan hastalardı. Cox regresyon analizine göre böbrek yetmezliği bazal eGFR, İF ve TA derecesi ve MMF ile KS tedavisi ile ilişkiliydi.

Sonuç olarak, C3 glomerülopatide KS+MMF tedavisine verilen olumlu yanıt, bu çalışmada analiz edilen patojenik etmenlerden bağımsız görünmektedir. MMF, mikofenolik asidin bir ön ilacı olup inosin monofosfat dehidrojenaz enzimini inhibe eder, dolayısıyla B ve T lenfositlerinde pürin sentezinin bloke edilmesini sağlar. Ek olarak, MMF, dendritik hücrelerin olgunlaşması, mezangial hücrelerin proliferasyonunu ve podositlerin apoptozunu inhibe eder. Alternatif kompleman yol aktivasyonu  glomerülopatilerde  endotel hücrelerinde iltihaplanmaya neden olur. Sonuçta nötrofil / makrofaj artımı ile podosit hasarına ve işlev bozukluğuna neden olur.  MMF, glomerüllerdeki iltihabı nonspesifik olarak azaltır. C3 glomerülopatide yeni tedavi ajanları daha spesifik iken bu çalışmada nonspesifik etkili MMF+ steroid daha etkin bulundu. MMF ve KS tedavisi iyi tolere edilen bir tedavidir. Diğer İS tedavilere göre enfeksiyon riski düşüktür.  MMF’ in başlangıç dozu remisyona giren hastalarda 1 gr/gün olup hekim tarafından hastanın tolere edebilmesine göre ayarlanmalıdır. Bu doz lupus nefriti dahil, kullanılan diğer otoimmün hastalıklardaki tedavi dozlarının altındadır. MMF'in organ naklinde kullanımında ve diğer lupus nefriti gibi otoimmün hastalıklarda bu ilacın uzun süre uygulanabileceğini, iyi bir güvenlik profiline sahip  olduğunu göstermiştir.  C3 glomerülopatide MMF dozu prospektif çalışmalarla belirlenmelidir. Bu çalışmanın önceki çalışmalardan üstünlüğü tüm vakalarda genetik analizlerin yapılması muhtemelen daha homojen bir grubu analiz edilmesini sağlamasıdır. Dens deposit hastalığının az sayıda olması ortalama yaşın daha yaşlı olması önceki çalışmalardan farklılıktır. Çalışmanın en önemli sınırlaması retrospektif olmasıdır. Prospektif kontrollü klinik çalışmalarla sonuçlar konfirme edilmelidir.

 Hazırlayan: Doç. Dr.Ebru GÖK OĞUZ, 2.09.2020

(Caravaca-Fontán et al, Mycophenolate Mofetil in C3 Glomerulopathy and Pathogenic Drivers of the Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Aug 19:CJN.15241219. doi: 10.2215/CJN.15241219. Online ahead of print.PMID: 32816888)

 

 

 

 

Tablo 1. Tedavi Rejimlerine Göre Hastaların Klinik Bulguları

 

KS+MMF

N=42

Diğer İS

N=29

Eculizumab

 N=9

Diğer tedavi (RAS blokaj) N=17

Tanı Sırasında

 

 

 

 

Yaş, yıl

30±19

27±22

28±15

46±19

Erişkin-çocuk,%

69/31

62/38

75/25

17/0

Erkek, n (%)

23 (55)

16 (55)

5 (56)

10 (59)

Klinik, n (%)

 

 

 

 

Nefrotik Sendrom

18 (43)

12 (41)

4 (44)

5 (29)

Nefritik Sendrom

11 (26)

9 (31)

2 (22)

7 (41)

Asemtomatik üriner anormalikleri

13 (31)

8 (28)

3 (33)

5 (29)

Kreatinin, mg/dl

1.3[0.7-2.4]

1.2 [0.8–3.4]

1.5 [0.9–3.7]

3 [1.1–3.8]

eGFR ml/dk/1.73m2, n (%)

57[30–124]

63 [15–132]

47 [19–99]

20 [12–76]

Albumin, g/dl

3.1 ± 0.8

2.8±0.7

3.1±0.9

3.5±0.9

PÜ, g/24 sa

3 [1.8–4.6]

3 [1.6–9]

3 [2.7–12]

1.8 [0.7–5.3]

C3, mg/dl

61±45

56±38

56±33

72±32

C5b-9, mg/dl

394(206-849)

396(153-840)

770 (278–1130)

191 (124–409)

Kompleman Patojenik varyant, n (%)

5 (12)

8 (28))

3 (33)

2 (12)

Otoantikorlar, n (%)

10 (24)

13 (45)

4 (44)

2 (12)

RAS blokaj, n (%)

36 (86)

24 (83)

8 (89)

17 (100)

Tedavi bağlı yan etki, n (%)

 

 

 

 

Enfeksiyon

5 (12)

6 (21)

5 (56)

1 (6)

Diabetes Mellitus

1 (2)

2 (7)

0 (0)

0 (0)

Sitopeni

4 (9)

5 (17)

0 (0)

0 (0)

Kardiovasküler olaylar

4 (9)

4 (14)

1 (6)

1 (11)

Diğer

4 (9)

2 (7)

0 (0)

0 (0)

Sonuçlar

 

 

 

 

Takip Süresi, ay

49 [23–97]

43 [5–81]

46 [22–85]

44 [22–67]

Parsiyel remisyon, n (%)

18 (43)

4 (14)

3 (33)

3 (18)

Komplet remisyon, n (%)

15 (36)

3 (10)

0 (0)

0 (0)

Remisyona ulaşma süresi, ay

14 [6–25]

22 [9–35]

40 [15–60]

19 [14–30]

Böbrek yetmezliği, n (%)

6 (14)

17 (59)

6 (67)

11 (65)

 

AKUT VEYA KRONİK BÖBREK YETMEZLİKLİ COVID 19 HASTALARINDA REMDESİVİR TEDAVİSİ

FDA, Mayıs 2020’de ağır Covid-19 ile hospitalize edilen yetişkin ve çocukların tedavisinde kullanılmak üzere viral RNA'ya bağımlı RNA polimeraz (RBRP) inhibitörü remdesivirin kullanımına izin vermek için bir acil kullanım izni (EUA) yayınladı.

Bu izin 47’si ABD’den ve 21 uluslararası bölgeden, 1063 katılımcının olduğu bir çalışmada 606 iyileşmenin gösterildiği bir ara analizden sonra verildi. Remdesivir medyan iyileşme süresini plasebo ile karşılaştırıldığında 11'e karşı 15 gün; (HR: 1.31;% 95 CI, 1.12---1.54; P<0.001) kısaltırken, genel mortalite remdesivir grubunda % 8.0, plasebo grubunda % 11.6 idi ( P = 0.59). Ancak bu çalışmada Remdesivirin farmakokinetiği böbrek yetmezlikli hastalarda değerlendirilmemiştir.

Şiddetli Covid enfeksiyonunda ABY sıklığı %20-40 arasında değişmektedir. Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda ise Covid enfeksiyonu riskinin arttığı bilinmektedir. Bu derlemede remdesivirin böbrek yetmezlikli hastalarda kullanımı üzerinde durulmuştur.

            Şiddetli akut respiratuvar sendromda koronavirüs 2'nin tek sarmallı RNA genomunun replikasyonu RBRP’ye bağlıdır. Remdesivir, remdesivir trifosfata metabolize edildikten sonra ATP'nin bir analoğu olarak görev yapan, RBRP ile kompetisyona giren ve viral RNA replikasyonuna engel olan bir ön ilaçtır. Ebola virüs için geliştirilen bir ajandır.

Remdesivir sınırlı olarak suda çözünür, intravenöz olarak, 40 kilo üzerindeki yetişkin ve çocuklara, başlangıç dozu olan 200 mg’ı takip eden 100 mg dozunda, 5-10 gün süre ile uygulanır. %74 renal yoldan elimine olur, ilacın yarı ömrü 1-2 saatken, aktif metaboliti remdesivir trifosfatın yarı ömrü 20-25 saat civarında olup birçok dokuya geçebilmektedir. Renal toksisitesindeki potansiyel tehlike sulfobutylether-b-cyclodextrin (SBECD) le beraber uygulanmasından (ilacın suda çözünürlüğünü arttırmak için) gelmektedir.

Remdesivir trifosfat memeli DNA ve RNA polimerazı zayıf olarak inhibe ettiğinden mitokondriyal toksisitesi düşüktür. Remdesivir diğer nükleotid/nükleozid antiviraller gibi (tenofovir) renal tübüler epitelde mitokondriyal hasar oluşturmadığından 5-10 gün gibi kısa süreli tedavilerden sonra toksisite oluşturma riski düşüktür. Hayvan deneylerinde FDA’nın onay verdiği dozdan daha yüksek dozlar (20mg/kg) kullanılmış ve renal toksisite izlenmiş ancak, Covid-19 enfeksiyonu geçiren hastalara verildiğinde bu yan etki gözlemlenmemiştir. Ayrıca bu yan etki Ebola virüs nedenli remdesivir tedavisi verilenlerde de gözlemlenmemiştir. Covid-19 enfeksiyonu geçirip remdesivir tedavisi verilen gönüllü hastalarda transaminaz yüksekliği gözlenmiştir. Transaminazlarda >5 kat yükseklik olması durumunda ilaç kesilmelidir.

Remdesivir tedavisi uygulanan hastaların dahil edildiği çalışmaların özeti Tablo 1’de verilmiştir.

 

Tablo 1. Remdesivir Klinik Çalışmaları

Çalışma adı/NCT no

Çalışma Dizaynı

N, popülasyon

e-GFR cutoff

Remdesivir süresi, gün

Sonuçlar

NIAID ACTT-1

 

Çift kör, plasebo kontrollü randomize klinik çalışma

1063, hospitalize, yetişkin hasta, uluslararası

30

10

Ara analiz: İyileşme 11 gün vs 15 gün, P<0.001, Mortalite %8 vs %11,6, P=0.06

NCT04292899

 

Randomize, açık etiketli çalışma

197 şiddetli Covid enfeksiyonu, uluslararası

50

5’e 10

14 gün sonunda klinik iyileşme oranları %70’e % 59

Compassionateuse program

 

Açık etiketli, çok merkezli, nonrandomize

>1200 yetişkin, 76 çocuk Covid enfeksiyonu, uluslararası

30

10

61 iyileşmiş hasta, 8 hasta takipten çıkmış, 53 hastanın 36’sı 18 günde iyileşmiş

NCT04257656

 

Çift kör, plasebo kontrollü randomize klinik çalışma

237 yetişkin şiddetli Covid enfeksiyonu, Çin

30

10

Klinik gelişmede fark saptanmamış, renal advers olayda plasebo ve remdesivir kolunda fark yok

 

Tüm vakalarda tedavi dozu 200 mg olarak başlanmış ve 100 mg olarak devam edilmiştir. NCT: national clinical trial, NIAID ACTT-1:National Institute of Allergy and Infectious Diseases Adaptive  Covid-19 Treatment Trial

Remdesivir sınırlı olarak suda çözünürlüğe sahip olduğundan SBECD içermektedir. SBECD büyük, siklik bir oligosakkarittir ve normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ağırlıklı olarak glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda SBECD düzeyleri beklenenin üzerinde birikim gösterse de önemli advers olaylar kaydedilmemiştir ve kısa kürler genellikle iyi tolere edilmiştir. Ayrıca SBECD, sürekli RRT (renal replasman tedavisi) ve hemodiyaliz ile kolaylıkla uzaklaştırılır. RRT bu maruziyeti genellikle güvenli kabul edilen bir sınır içinde tutuyor gibi görünmektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda SBECD kullanımıyla gelişen karaciğer fonksiyon testi yükselmesi nadirdir.

e-GFR<30 ml/dk altında olan hastalarda Remdesivir kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Ancak tedavinin kısa sürede verilmesi ve bu sürede SBECD’e bağlı hasar da az olduğundan e-GFR<30 ml/dk/1.73m2 olan hastalarda fayda zarardan çok olabilir. Altta yatan karaciğer hastalığı olmayan, sürekli ya da intermittan diyalize gidecek hastalar ya da ABY tablosu gerileme eğiliminde olan hastalar Remdesivir tedavisi için iyi adaylar olabilir. Ancak yine de bu durumda bilgi az olduğu için hastalardan yazılı onam alınmalıdır.

Sonuç olarak; Covid-19 enfeksiyonu geçiren ABY’li ya da KBH’lı hastalar artmış morbidite ve mortalite nedeniyle risklidir. Aynı remdesivir gibi bir RBRP olan Favipravir de çalışmalarda e-GFR<20 ml/dk hastalara verilmemiştir (NCT04358549 ). Ancak Dünya sağlık örgütü, e-GFR’nin< 30 ml/dk olan şiddetli Covid-19 enfeksiyonu geçiren hastalarda RBRP grubu ilaçların kullanımı sınırlı olduğu için, çalışmalara böbrek yetmezliği olan hastaları dahil etme kararını klinisyenlere bırakmıştır.  Pandeminin büyüklüğü, bu hasta grubunun Covid-19 enfeksiyonu karşısında savunmasız olması, bu konuda sistematik retrospektif ve klinik çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

 

Hazırlayan: Uzm.Dr.Engin ONAN, 19.09.2020

(Adamsick ML, Gandhi RG, Bidell MR, Elshaboury RH, Bhattacharyya RP, Kim AY, Nigwekar S, Rhee EP, Sise ME. Remdesivir in Patients with Acute or Chronic Kidney Disease and COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020 Jul;31(7):1384-1386.)

LUPUS NEFRİTİ GÜNCELLEMESİ: ÇEKİRDEK PROGRAM 2020

Epidemiyoloji : Sistemik lupus eritematozus (SLE), kronik multisistem tutulumlu otoimmün bir hastalıktır. Lupus Nefriti (LN) tipik olarak genç yaşta ve genellikle hastalık seyrinin erken döneminde (ilk 6-36 ay) gelişir. Hatta vakalar SLE tanısı aldığında LN mevcut olabilir.

Patofizyoloji: Patofizyolojide üzerinde durulan konulardan ilki, glomerül yapısında bulunan annexin 2’ye karşı gelişen otoantikorlardır. İkinci konu ise; immün komplekslerin Toll-like reseptörler (TLRs) ile dendritik hücrelerden IFN-α ekspresyonunu artırması ve dolayısıyla antijen sunumunun tetiklenmesi ve otoreaktif B hücrelerinden plazma hücresine dönüşümün gerçekleşmesidir.

Tanı ve Klinik Prezentasyon: SLE tanısı almış hastalar tanı anında, SLE alevlenme dönemlerinde ve en az yılda 1 kez olmak şartıyla LN açısından taranmalıdır. LN’li vakalarda glomerüler kaynaklı hematürinin özelliği; dismorfik eritrositler, akantositler ve eritrosit silendirlerinin idrar sediment örneğinde saptanmasıdır. Üriner sistem enfeksiyonu olmayan bir hastada idrarda eritrosit, lökosit ve fragmanlarının saptanması, LN’yi akla getirmelidir. Tanı ve klinik yaklaşım Şekil 1’de özetlenmiştir.

Şekil 1.SLE tanısı olan hastalara yaklaşım algortiması ve biyopsi bulgularına göre tedavi stratejileri   

Böbrek Biyosisinin Rolü: Böbrek biyopsisi hem LN tanısını koymak, hem de LN klasifikasyonu yapmak için kullanılmaktadır. Aynı zamanda terapötik ve prognostik açıdan fayda sağlamaktadır. Tekrarlayan biyopsi endikasyonları; LN alevlenmesi, tedaviye dirençli durumlar, proteinüri nedeninin net olmadığı durumlar ya da akut alevlenme mi? Kronik skleroz mu? sorularına cevap arayışıdır (Şekil 2).

 

Şekil 2. Tanı akabinde proliferatif lupus nefritinin tedavisi ile alakalı algoritmik yaklaşım gösterilmiştir. Sınıf III / IV veya III / IV+V LN’si için, immünsupresif tedavi ; intravenöz (IV) metilprednizolon ile başlatılır ve ardından indüksiyon tedavisi için yüksek doz kortikosteroid  ve mikofenolat mofetil (MMF) veya siklofosfamid tercih edilebilir. İndüksiyon tedavisi 3 ila 6 ay boyunca devam eder ve MMF veya azatioprin ile idame tedavisi sağlanır. 12 ila 18 ay sonra tedavide, komplet remisyon elde edilirse, idame tedavisinin yavaşca azaltılması önerilir. Parsiyel remisyon elde edilirse, tedavi devam eder, ancak aktif lezyonların hala mevcut olup olmadığını belirlemek için tekrar biyopsi düşünülebilir. İlk tedaviye yanıt yoksa, alternatif indüksiyon tedavilerine geçilir; ilk tedavide MMF kullanılmışsa, siklofosfamide geçilir veya tam tersi. Böbrek fonksiyonları indüksiyon tedavisine rağmen kötüleşir ise, tanıyı doğrulamak ve trombotik mikroanjiyopati (TMA ) gibi sekonder nedenleri araştırmak için rebiyopsi yapmayı düşünmek gerekir. Azatioprin tedavisi  öncesinde, tiyopurin metiltransferazı(TPMT) kontrol etmenizi öneririz. TPMT eksikliği durumunda azatioprin kullanımından kaçınılmalıdır, çünkü potansiyel olarak normal dozlarda bile yaşamı tehdit edebilecek kemik iliği toksisitesi yapabilir.  CNİ, kalsinörin inhibitörü tedavisi; takrolimus ve siklosporin tedavilerini içerir.

Lupus Nefritinde Tedaviye Yanıt Kriterleri: Lupus Nefritinde tedaviye yanıt, klinik olarak tanımlanır ve genellikle komplet remisyon, parsiyel remisyon ya da tedaviye yanıtsız olarak değerlendirilir. Tam bir konsensus olmamasına karşın, kılavuzlar yol göstericidir (Tablo 1). Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT) çalışmasında; uzun dönemli renal sağ kalım için 800mg/gün altı protein atılımının en iyi gösterge olduğu ifade edilmiştir.

Tablo 1.Kılavuzlara Göre Klinik Yanıt Kriterleri

KILAVUZ

TAM YANIT KRİTERİ

PARSİYEL YANIT KRİTERİ

YANITSIZ

KDIGO

UPCR deki düşüş ≤0.5 g/gün (≤50 mg/mmol); Scr önceki bazaline dönmesi

UPCR %50 den fazla düşüş; nefrotik düzeyde proteinüri varsa, <3,000 mg/gün altına düşmesi [<300 mg/mmol]

ayrıca; Scr stabil olması
(±25%), veya Scr düzelme olması ancak normale dönmemesi

Tam veya kısmı remisyonda başarısızlık

ACR

UPCR<0.2 g/gün; normal Scr, veya
LN alevlenmesinde anormal ise eGFR’ de %25 iyileşme; inaktif idrar sedimenti

UPCR 0.2-2 gr/gün; bazal değerinde eGFR veya alevlenmede anormal ise eGFR’de %25 iyileşme; inaktif idrar sedimenti

Değişiklik yok veya proteinüride artış; GFR’ de %25 ten fazla düşüş; aktif idrar sedimenti

EULAR / ERA-EDTA

UPCR < 0.5 gr/gün (<50 mg/mmol)olması;
GFR önceki normalin %10’ u içinde olması

UPCR ≥50% den fazla azalma, 12 aylık tedavi süresinde nefrotik düzeyden daha az proteinüri veya normale yakın GFR (bazalin %10’u kadar düşüş)

Proteinüride %50 den az azalma veya dirençli nefrotik proteinüri; anormal GFR (>10% dan fazla düşüş)

DUTCH SLE ÇALIŞMA GRUBU

Proteinüri < 0.5 gr/24 saat; alevlenmeden önceki Scr yüzde %25’i içinde olması

Proteinüride azalma ( >50%) <3 gr/24 saat; serum kreatinin 6-12 aylık tedavi sonrası bazale göre  %25 iyileşme

Proteinüride %50 den az azalma veya dirençli proteinüri (>3 gr/24 saat) 6-12 ay sonra; tedaviye başladıktan 3 ay sonra Scr 2 kat artması

Kısaltmalar: ACR, Amerikan Romatoloji Koleji; eGFR, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; EULAR/ERA-EDTA, Avrupa Romatizma ile Mücadele Ligi / Avrupa Böbrek Derneği – Avrupa Diyaliz ve Organ Nakli Derneği; GFR, glomerüler filtrasyon hızı; KDIGO, Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçları İyileştirme; LN, lupus nefriti; Scr, serum kreatinin; SLEsistemik lupus eritamatozus; UPCR, üriner protein-kreatinin oranı

 

LN’nin Histopatolojik Sınıflandırılması: Kabul gören LN histopatolojik klasifikasyonu 2003 yılında, Uluslararası Nefroloji / Renal Patoloji Derneği [International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS)] tarafından oluşturulan sistemdir (Tablo 2).

Tablo 2. 2003 ISN/RPS LN Histopatolojik Sınıflandırma, NIH Yaralanma İndeksleri ve Önerilen Değişiklikler

KLASİFİKASYON

KATEGORİ

AÇIKLAMA

ÖNERİLEN DEĞİŞİKLİK

ISN/RPS

SINIF I

Işık mikroskobunda normal glomerül; mezangial ışık veya elektron mikroskobunda immün kompleksler

Değişiklik önerilmiyor

ISN/RPS

SINIF II

Saf mezangial hiperselülarite ile

mezangial immün  birikintiler;

ışık mikroskobunda mezangial matriks genişlemesi

 

Mezangial hiperselülarite için sağlanan tanım; mezangial bölgede matriksle çevrili ≥4 çekirdeğin olması

ISN/RPS

SINIF III

Fokal segmental veya global hastalığın tüm glomerüllerin %50 den azını içermesi
III (A): aktif lezyonlar
III (A/C): aktif ve kronik lezyonlar
III (C): kronik inaktif lezyonlar

1. Endokapiller proliferasyonun endokapiller hiperselülarite ile yer değiştirmesi

2. Bowman kapsülü çevresinin %>10 undan fazlasının kresentle çevrili olması (hücresel kresent, hücreler % >75ten fazla, fibröz matriksin% <25; fibroselüler kresent, hücreler ve fibrinin 25%-75% arasında,
geri kalan fibröz matrikstir; fibröz matriksin %75 den fazlasının fibröz kresent olması, hücre %<25den az)
3. Adhezyon ekstraselüler matriksin kapsül ve kümesi arasındaki izole edilmiş devamlılığı olarak tanımlanır; fibrinoid nekroz, bazal membranın parçalanması ve/veya mezangial matriksin lizisi anlamına gelir

4. Sınıf V LN deki küresel veya segmentel değişiklikleri elimine etmek

5. Tübülointerstisyel lezyonların olup olmadığı \
interstisyel fibrozis yokluğu

SN/RPS

SINIF IV

Diffüz segmental (S) veya global (G) hastalığın glomerüllerin % ≥50den fazlasını içermesi
IV-S: ≥50% glomerül segmental lezyonlarla beraber

IV-G: ≥50% glomerul global lezyonlarla beraber
IV-S(A), IV-G(A): aktif lezyonlar

IV-S(A/C), IV-G(A/C): aktif ve kronik lezyonlar
IV-S(C), IV-G(C): kronik inaktif lezyonlar

 

ISN/RPS

SINIF V

Sınıf III veya IV’ün kombinasyonunda; mezangial immün kompleks birikimleri görülebilir, glomerüler bazal membranda kalınlaşma ile birlikte global veya segmental subepitelyal birikimler meydana gelebilir

Değişiklik önerilmiyor

ISN/RPS

SINIF VI

İleri skleroz; glomerüler sklerozun %90 veya fazlası olması (% ≥90)

Değişiklik önerilmiyor

NIH aktivite indeksi

a) Glomeruler endokapiller
hiperselülarite
b) Glomerular lökosit infiltasyonu
c) Glomeruler fibrinoid nekroz,
karyoheksi
d) Glomerüler subendotelyal
birikim-wire loop lezyonlar
e) Glomerüler selüler kresent
f) İnterstisyel inflamasyon

Aktif lezyon skorlaması: 0-24
her lezyon 0-3 arası skorlanır:
1+: glomerülün <25%
2+: glomerülün 25%-50%
3+:glomerülün  >50% involved
İnterstistel lezyonlar için:
1+:interstisyel lökositlerin  <25%
2+:interstisyel lökositlerin 25%-50%
3+: interstisyel lökositlerin>50%
fibrinoid nekroz ve kresentler (hilaller) skoru 2 kat ağırlaştırır (0-3 × 2)

Modifiye NIH injuri indeksleri her biyopsi ile bildirilir, aktif ve kronik proliferatif lezyonlar yerine koyulur (sınıf III/IV)
Aktif lezyonda ileri sürülen değişiklikler:
1. Karyoreksisten fibrinoid nekrozu ayırmak

2. Selüler kresentin aktive lezyon olarak tanımlanması
3. Lökosit infiltrasyonu kaldırılır

NIH kroniklik indeksi

a) Glomerüler skleroz
b) Glomerülür fibröz kresent
c) Tübüler atrofi
d) İnterstisyel fibrozis

Kronik lezyon skorlaması: 0-12
her lezyon 0-3 arası skorlanır:
1+:glomerülün  <25%
2+:glomerülün 25%-50%
3+: glomerülün>50%
Tübülointerstisyel lezyonlar için:
1+: <25% tübüler atrofi ve/veya
interstisyel fibrozis
2+: 25%-50% tübüler atrofi ve/veya interstisyel fibrozis
3+: >50% tübüler atrofi ve/veya interstisyel fibrozis

Modifiye NIH injuri indeksleri her biyopsi ile bildirilir ve proliferatif lezyonlar (sınıf III/IV) için aktif ve kronik lezyonlar yerine koyulur
kronik lezyonlar: total glomerüler sklerozu oluşturur (global+segmental)

Kısaltmalar: ECM,ektraselüler matriks; EM, elektron miksroskobu; GBM, glomerüler bazal membran; IF, immunfloresan; ISN/RPS, International Society of Neurology/Renal Pathology Society; LM,ışık mikroskobisi; LN, lupus nefriti; NIH, National Institutes of Health.

 

Kısaca, ISN / RPS Sınıflandırmasında rol oynayan etkenler; glomerül içindeki ya da dışındaki immün kompleks depozitlerinin lokalizasyonu, glomerüler tutulumun özellikleridir. Ek olarak hasarlanma paternine göre akut inflamasyon, aktif hastalık durumunu yansıtırken; skleroz gözlenmesi kronik hastalık durumunu yansıtır. LN’de klasik olarak “full house" patern mevcuttur. İmmünfloresan incelemede tüm immünreaktanlar görülebilir (IgG, IgA, IgM, C1q ve C3 dahil). Ayrıca, C1q LN için oldukça spesifiktir. IgG alt sınıfı boyamalarında ise genellikle güçlü IgG1 ve IgG3 boyanma, orta düzeyde IgG2 boyanması ve zayıf IgG4 boyanma ile karşılaşılır.

LUPUS NEFRİTİ TEDAVİSİ

Genel İlkeler: LN tedavisi renal tutulumun şiddetine ve hasar derecesine bağlı olarak değişir. Proliferatif formlar dışında olan subnefrotik düzeyde proteinüri ile GFR normal olan klas II ve klas V’te tedavi prensipleri; kan basıncını kontrol altına almak için renin anjiotensin sistem blokerleri ve immünmodülasyon için gerekli olan antimalaryal (hidroksiklorokin vb.) ilaçlardır. İmmünsupresif tedavi extrarenal bulgular için tercih edilir.

Proliferatif Lupus Nefriti Yönetimi \ İndüksiyon Tedavisi: Proliferatif lupus nefriti (sınıf III/IV veya III,IV/V) yönetimine algoritmik yaklaşım Şekil 2’te gösterilmiştir. Bu tedaviye yüksek doz kortikosteroidler ve mikofelonat mofetil veya siklofosfamid dahildir (Tablo 3). Bununla birlikte, destekleyici kanıtlara karşın bu ilaçlardan hiçbiri FDA tarafından onaylanmamıştır ve LN’deki kullanımları endikasyon dışıdır (considered off label). Kortikosteroidler hariç, lupus nefriti için FDA onaylı tedavi yoktur.

Tablo 3. Proliferatif LN Tedavisine Yönelik İndüksiyon ve İdame Tedavisi Rejimleri

Medikasyon adı

Tedavi rejimi

Doz

LN İndüksiyonu:1.sıra tedaviler

Siklofosfamid (Cyc)

IV Cyc (NIH)

0.75-1 g/m2 aylık × 6 doz; GFR < 20 mL/dk ise %25 doz azaltma

IV Cyc (düşük doz)

500 mg 2 haftada 1 × 6 doz

Oral Cyc

1.5 mg/kg/gün × 3-6 ay; GFR < 20 mL/dk doz %25 azaltılmalı

MMF yada mikofenolat sodyum

Oral MMF

MMF: 1,000-1,500 mg 2×/ gün × 6 ay Myfortic: 720 mg 2×/gün × 6 ay

LN İndüksiyonu: Yeni gelişmekte olan tedaviler

Rituksimab

IV Rituksimab

1,000 mg 1 günlük ve 14 × 2 doz

Çok hedefli rejim

Takrolimus veya MMF+siklosporin

0.05 mg/kg/gün takrolimus (hedef düzey4-6 ng/ mL) yada 3-5 mg/kg/gün siklosporin (düzey tam  belli değil) + MMF 500-1,000 mg 2×/gün × 6 ay

LN İdame Tedavisi Rejimleri

MMFa

-

500-1,000 mg 2×/günb

Azatioprin

-

1.5-2 mg/kg/gün

Kısaltmalar: GFR:Glomerüler filtrasyon hızı, LN:Lupus Nefriti IV:İntravenöz, MMF:Mikofelonat Mofetil, NIH:National Institutes of Health. a:İndüksiyon ve idame tedavisinde ilk seçenek b:İdame tedavisi optimal süre belirsiz, minimum 24 ay süre devamı öneri

Proliferatif Lupus Nefriti Yönetimi \ İdame Tedavisi: İdame tedavisi 2 aşamalıdır: (1) İndüksiyon rejimlerinin toksisitesi olmadan tam remisyon boyunca tedavi yanıtlarının takibi (2) LN alevlenmesini önlemek için otoimmüniteyi baskılamaya devam etmek. MMF veya Azatioprin, lupus nefriti idame tedavisinde yaygın kullanılan ilaçlardır (Şekil 2, Tablo 3). Azatioprin, MMF’in kontrendike olduğu gebelik gibi durumlarında güvenle kullanılabilir.

LN Yönetiminde Kortikosteroidlerin Rolü: Kortikosteroidler inflamasyonu hızlı bir şekilde kontrol ederler fakat aynı zamanda önemli ölçüde tedavi ilişkili toksik yan etkilere sahiptirler (Tablo 4). Bu yan etkiler büyük ölçüde doza ve zamana bağımlıdır. Proliferatif LN’de kortikosteroid kullanımına yaklaşımımız Şekil 2’ de gösterilmiştir.

 

Tablo 4. Kortikosteroid Kullanımı ile İlgili Yan Etkiler

 

Yan etkiler

Enfeksiyon, kilo artışı, bulanık görme, akne, hirsutizm, ödem, uykusuzluk, yüzde ödem, kolay morarma, yüksek kan basıncı, ani ruh hali değişiklikleri, depresyon/anksiyete

 

Yan etkilerin sonuçları

Tedavi intoleransı, polifarmasi; eklenen diğer medikal tedavilerin yan etkilerinin kortikosteroidlere bağlı artması, tedaviye uyumsuzluk, artan bakım maliyeti

Kronik Hasar

Obezite, tip 2 diabetes mellitus, katarakt/glokom, kas atrofisi, avasküler nekroz, osteoporoz

Kronik Hasarın Sonuçları

Kronik komorbid hastalıklar, artmış kardiyovasküler risk

 

Lupus Nefritinde Yeni Gelişen Tedaviler: LN tedavilerinde gelişme yaşansa da, çoğu çalışmada sonuçlar ya suboptimal çıkmıştır ya da başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Bu aksaklıklara rağmen, bazı yeni ilaçlar şu an değerlendirmededir (Tablo 5). Bunun yanında geleneksel tedavi rejimleri dışında B hücre deplesyonuna yönelik tedaviler ve kalsinörin inhibitörleri içeren çoklu hedefe yönelik tedaviler, seçilmiş LN hastalarında endikasyon dışı olarak kullanılmaktadır. Lupus Nefritinde B hücre deplesyonu yapan ilaçlar, Rituksimab ve Obinituzumab’dır. Belimumab; BAFF (Dolaşan B hücresi aktivatörü)’ a karşı geliştirilen bir monoklonal antikordur. Halihazırda devam eden klinik çalışmalar Tablo 5’te özetlenmiştir.

Tablo 5. Aktif Klinik Çalışmalar

İlaç Adı

ETKİ MEKANİZMASI

FAZ

Sponsor

Voklosporin

Kalsinörin İnhibitörü

3

AURA-LV; Aurinia Pharmaceuticals

Obinituzumab

Anti-CD20 Monoklonal Antikoru

3

Nobility; Roche

Anifrolumab

INF-a Reseptör Blokeri

2

TULIP-LN; AstraZeneca

Belimumab

Anti-BAFF

3

BLISS-LN; Glaxosmithkline

Belimumab+Rituximab

B hücre deplesyonu+BAFF supresyonu

2

ITN-CALIBRATE; Immune Tolerance Network

CFZ533X2202

Anti-CD40-CD40L

2

Novartis

BMS-986165

Tirozinkinaz 2 inhibitorü IL-12/23 blokörleri,interferon

2

Paisley-LN; Bristol-Squibb Myers

KZR-616

 İmmünoproteazom inhisbisyonu(hedefe yönelik tedavi)

2

Kezar Pharmaceuticals

Kısaltmalar: BAFF, B-hücre activatör faktör; IFN-α, interferon α; IL-12, interlökin 12

 

Klas V LN Yönetimi: Primer membranöz nefropatinin aksine tip V LN’yi kendiliğinden iyileşme göstermez. Subnefrotik proteinürisi olan klas V LN tanılı hastalar için de immünsupresyon tedavinin gerekli olabileceği ifade edilmiştir. Şekil 3’de klas V LN’ye yaklaşımı gösterilmektedir.

 

 

 

Şekil 3:Membranöz LN tedavisi. Proteinüri subnefrotik aralıktaysa ve serum kreatinin normal ise, LN için antiproteinürik, antihipertansif ve antimalaryal tedaviler kullanılmalıdır ve ekstrarenal lupus için endike olduğu durumlarda immünsupresif tedaviler verilmelidir. Proteinüri nefrotik düzeyde ve / veya glomerüler filtrasyon hızı (GFR) azalmışsa, listelenen ajanlardan herhangi biri ile immünsupresyon başlatılmalıdır. Mikofenolat Mofetil (MMF) yaygın olarak ilk tercihtir. Sınıf V LN'nin tedavisi için geçerli yaklaşım, nefrotik sendrom ve / veya  GFR ‘de azalma durumları için immünsupresif tedavidir. Sınıf V LN tipik olarak kendiliğinden gerilemediği için,  > 1 gr / gün kalıcı protein atılımı için immünsupresyon tedavisinin dikkate alınması öneriler arasındadır. Kısaltmalar: CNI, kalsinörin inhibitörü; SLE, sistemik lupus eritematozus

Gebelik Ve Lupus Nefriti: Lupus nefritli hastalar çocuk sahibi olmak için LN’ nin en az 6 ay remisyonda kalmasını beklemelidirler. Hastalar konsepsiyondan en az 3 ay önce gebelik dostu rejime geçmelidirler. MMF kullanan hastalarda MMF, Azatioprin ile değiştirilmelidir. Kalsinörin inhibitörleri gebelik boyunca kullanılabilir. Rituksimab’ın gebelikte kullanımına dair güvenilir bir bilgi yoktur ve rituksimab kullanımından 1 yıl sonrasına kadar konsepsiyona girilmemesi öneriler arasındadır. Gebe hastalarda renal alevlenmeyi tedavi etmek zor olabilir. Tanıyı belirlemek için böbrek biyopsisine ihtiyaç duyulabilir ve 20. gebelik haftasına kadar güvenle yapılabilir. Tedavide hidroksikolorin, kortikosteroid, azatioprin, kalsinörin inhibitörleri ve iv immünglobulinler kullanılabilir.

Lupus Nefritinde Diyaliz ve Transplantasyon: LN tanılı hastalar renal replasman seçeneklerinin tüm tiplerine adaydırlar ancak seçim; böbrek transplantasyonu yönünde olmalıdır. LN’li hastalara yapılan preemptif böbrek nakillerinin greft sağ kalımlarının yüksek olduğu ve posttransplant dönemde LN tekrarlama riskinin artmadığı belirtilmiştir. Bu sebeple preemptif nakil ön planda düşünülmeli ve diyaliz alan hastalarda transplantasyon geciktirilmemelidir.

Sonuç: Lupus Nefriti patogenezini anlamamızda önemli gelişmeler yaşanmasına rağmen, tedavi etme ve iyileştirme konusundaki becerilerimizde ufak çapta bir ilerleme mevcuttur. Ayrıca SLE tanılı hastalarda böbrek yetmezliği oranları kabul edilemez derecede yüksek seyirdedir. Daha fazla yeni klinik çalışma ile, hastalığın daha erken fark edilmesine yarayacak yeni hastalık belirteçlerinin belirlenmesi, efektif ve amaç odaklı terapilerin tanımlanması ve hastaların sınıflandırılması; LN’de uzun dönem renal sağkalım açısından gereklidir.

Hazırlayan: Dr.Öğr.Üyesi Onur TUNCA,23.09.2020

(Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Update on Lupus Nephritis: Core Curriculum 2020. Am J Kidney Dis. 2020 Aug;76(2):265-281. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.10.017. Epub 2020 Mar 24. PMID: 32220510.)

 


KRONİK BÖBREK YETERSİZLİKLİ GEBELERDE PREEKLAMPSİ YÖNETİMİ NASIL OLMALI?

CJASN Eylül 2020’de yayınlanan bu derlemede KBH’lı gebelerde preeklampsiye yaklaşım, tanı ve tedavisi özetlenmiştir.

KBH'lı kadınlarda preeklampsi gelişme olasılığının KBH'si olmayan kadınlara göre on kat daha fazla olduğu ve preeklampsinin KBH'lı kadınlarda gebeliklerin % 40'ını etkilediği tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, hipertansiyon, proteinüri ve bozulmuş böbrek fonksiyonundan oluşan preeklampsi fenotipi, hipertansiyonu ve/veya gebelik öncesi proteinürisi olan KBH'li kadınlarda, üste eklenen (süperimpoze) preeklampsi tanısını zorlaştırır. Preeklampsi ve KBH’lı kadınlarda preeklampsi tanı kriterleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

            Preeklampsi, gebeliklerin %3-5'ini etkileyen multisistemik bir hastalıktır. Gebeliğin 20. haftasından sonra başlayan endotel disfonksiyonu ile karakterize, tek başına spesifik olmayan sistemik özelliklere yol açan klinik bir tanıdır. Yeni başlayan hipertansiyonun temel bir tanı kriteri olduğu konusunda fikir birliği vardır. Eşlik eden özelliklerin yokluğunda buna gebelik hipertansiyonu denir. Proteinüri, maternal organ yetmezliği veya uteroplasental disfonksiyon dahil ek endotel disfonksiyonu varlığında preeklampsi tanısı konur. Hemoliz, yüksek karaciğer enzimleri ve düşük trombosit sayısı (HELLP) sendromu, preeklampsinin ciddi bir varyantıdır. Bununla birlikte, "şiddetli preeklampsinin" geleneksel alt sınıflandırması, hastalık spektrumunda hızlı bozulma potansiyeli nedeniyle yanıltıcıdır.  

Tablo 1. Preeklampsi için tanı kriterleri: Tanı için bir temel ve bir ek klinik özellik gerektirir

Tanı Kriteri

Preeklampsi

KBH’lı kadında preeklampsi

Temel

20. gebelik haftası sonrası

Yeni hipertansiyon: sistolik kan basıncı ≥ 140 mm Hg veya diyastolik kan basıncı ≥ 90 mm Hg (iki kez)

20. gebelik haftası sonrası

Hipertansiyon:

- Kronik hipertansiyonu olmayan kadınlarda: preeklampside olduğu gibi

- Kronik hipertansiyonu olan kadınlarda: tanı eşiği yok, de novo şiddetli kan basıncı (sistolik KB > 160 mm Hg veya diyastolik KB > 110 mm Hg) veya araştırma kohortlarında kullanılan < 160/110 mmHg KB’yi sürdürmek için tedavi dozunda artış

Ek kriter

Proteinüri:

- İdrarda PKO ≥ 0.3 mg/mg (>30 mg/mmol)

- >300mg/24sa (idrarda PKO varsa belirtilmez)

-Dipstik > 2+ (başka yöntemler yoksa)

-İdrarda AKO >70 mg/g (>8 mg/mmol)

 

Serum Kreatinin:

- Serum kreatinini > 1-1.1 mg/dl

- Serum kreatininin ikiye katlanması < 1.1 mg/dl

 

 

 

 

Hematolojik komplikasyonlar:

- Trombosit <100-150 000

- Hemoliz, yaygın damar içi koagülasyon

Karaciğer komplikasyonları:

- AST veya ALT> 40 IU/L veya iki katı yükselme

- Epigastrik / sağ üst kadran ağrısı (başka hastalığa atfedilmeyen)

Nörolojik komplikasyonlar:

- Eklampsi

- Bozulmuş mental durum

- Körlük, kalıcı görsel sorunlar

- İnme

- Klonus

- Başka tanıya atfedilmeyen yeni başlayan baş ağrısı

Solunum komplikasyonları:

- Başka tanıya atfedilmeyen pulmoner ödem

Uteroplasental disfonksiyon:

-Fetal büyüme kısıtlaması, anormal umbilikal arter Doppler dalga formu, ölü doğum

Proteinüri:

- Proteinürik olmayan KBH'li kadınlarda: preeklampside olduğu gibi

- Proteinürik KBH’lı kadınlarda: tanı eşiği yok, > % 100 artış ve idrar PKO ≥ 0.3 mg / mg (>30 mg / mmol) araştırma kohortlarında kullanıldı

Serum Kreatinin:

- Böbrek fonksiyonu korunmuş KBH’lı kadınlarda: preeklampside olduğu gibi

- Gebelik öncesi böbrek fonksiyonu anormal olan KBH’lı kadınlarda: kreatinindeki değişim için tanı eşiği konusunda fikir birliği yok, araştırma kohortlarında kullanılan 7 gün içinde>% 50 artış.

KB: kan basıncı, PKO: protein kreatinin oranı, AKO: albumin kreatinin oranı

Preeklampsinin patogenezi, düzensiz plasental implantasyonla başlayan çok aşamalı bir süreçtir. Plasental yatak biyopsi örnekleriyle ilgili küçük çalışmalar, maternal immün tolerans yetersizliğinin bir sonucu olduğu hipotezine göre; kusurlu trofoblast invazyonu ve bozulmuş spiral arter yeniden şekillenmesini (remodeling) göstermektedir. Geçmişte, gebeliğin ikinci yarısında preeklampsinin klinik sendromu gelişene kadar hastalığın sessiz kaldığı düşünülüyordu. Bununla birlikte, yeni veriler, bozulmuş plasentasyonun, maternal dolaşıma inflamatuar sitokinleri ve antianjiyojenik faktörleri salan disfonksiyonel bir uteroplasental dolaşıma yol açtığını göstermektedir. Bu nedenle, anjiyojenik (PlGF-plasental büyüme faktörü) ve antianjiyojenik (sFlt-1 “soluble fms-like tyrosine kinase 1”) faktörler arasındaki anormal denge, klinik sendrom ortaya çıkmadan önce ölçülebilir.

Preeklampsili gebeler, preeklampsi olmayan gebelere kıyasla daha düşük PIGF ve daha yüksek sFlt-1 konsantrasyonlarına sahiptir. Prospektif kohort çalışmaları ve randomize kontrollü çalışmalardan sonra, PlGF temelli test, preeklampsi şüphesi olan kadınlarda tanıya yardımcı olarak önerilmektedir; Birleşik Krallık'ta 2020’de PlGF ve sFlt-1 testleri klinik kullanıma sunulmuştur. Bu testlerin uygulanma zamanı ve sonuçların nasıl yorumlanacağı Tablo 2’de özetlenmiştir.

Tablo 2. Genel obstetrik kohortlarda tekil gebeliklerde preeklampsinin öngörülmesinde ve tanısında kullanılan anjiyojenik belirteçler.

Anjiyojenik belirteç

Kullanım haftası

Bir sonraki hafta preeklampsi gelişmesi olası değil

1-4 hafta içinde preeklampsi gelişme riski var

Preeklampsi olarak değerlendirin

PlGF

(Triage, Alere/Quidel)

20-37 hf

>100 pg/ml

12-100

<12

Ratio sFLT-1-to-PlGF (Elecsys, Roche)

24-34 hf

<38

38-85

>85

 

Maternal ve perinatal sonuçlar düşünüldüğünde, bu testlerin kullanılması ile hasta başı 190$ tasarruf sağlandığı belirtilmektedir.

Preeklampsili kadınlarda yaşam boyu kardiyovasküler hastalık ve KBH riski yüksektir. Endotel disfonksiyonu, hem preeklampsi hem de KBH'nin altında yatan yaygın bir patofizyolojik mekanizmadır. Endotel disfonksiyonuna katkıda bulunan varsayılan patolojik mekanizmalar arasında değişen anjiyogenez, renin-anjiyotensin sistemi aktivasyonu, kompleman aktivasyonu ve podosit kaybı yer alır.

Gebelikte ortaya çıkan böbrek bozuklukları normal gebelik fizyolojisi ve preeklampsiyi taklit edebilir. Böbrek biyopsisi, yeni veya tekrarlayan böbrek hastalığının teşhisi için endike olabilir. Böbrek biyopsisinin riskleri gebelikte daha yüksektir (%7’ye karşı %1). Son kılavuzlar, böbrek biyopsisini birinci ve ikinci trimesterde, ancak histolojik tanı, tedaviyi değiştireceği zaman önermektedir. Preeklampsinin postpartum düzelme zamanı tartışmalıdır. Uzman görüşü, altta yatan KBH'yi dışlamak için 3-6 ay nefroloji takibini (kalıcı proteinüri için) önermektedir. Bununla birlikte, doğum sonrası böbrekteki histolojik değişiklikler 18 ay, proteinüri 2 yıl sürebilir.

KBH'da anjiyojenik profillerin değerlendirilmesi, gebelik fizyolojisi, de novo ve tekrarlayan KBH veya süperimpoze preeklampsiyi ayırt etmede potansiyel bir yardımcı olarak gündeme gelmiştir, ancak yayınlanmış veriler bu konuda sınırlı kalmaktadır. SFlt-1-PlGF oranı KBH’yı (preeklampsi yokluğunda) preeklampsiden (KBH yokluğunda) ayırır, ancak bu süperimpoze preeklampsinin teşhisine yardımcı olmaz.

Plazma hiyalüronan ve vasküler hücre adezyon molekülü-1 konsantrasyonları, endotel disfonksiyonunun alternatif belirteçleridir, süperimpoze preeklampsiyi (n=15) preeklampsi yokluğunda (n=45) KBH’li gebelikten ayırt edebilir, ancak bu durumun daha ileri çalışmalarla doğrulanması gerekir. Yine, kompleman, renin-anjiyotensin sistemi, böbrek hasarı ve kardiyak fonksiyon biyobelirteçleri, KBH'da süperimpoze preeklampsinin tanısal ayrımını göstermede başarısız olmuştur.

Preeklampsi tedavisi;

75-81 mg ASA (bazı çalışmalarda 150 mg) 12. haftadan sonra kullanılması önerilmektedir.

Kan basıncı kontrolü; 2019 yılında, hem Birleşik Krallık, hem de Amerika Birleşik Devletleri'nde gebelikte hipertansiyonla ilgili kılavuzlar güncellendi. Birleşik Krallık'ta, öneriler tedavi eşiğinin 150/100 mm Hg'den 140/90 mm Hg'ye düşürülmesi yönünde idi. Bunun aksine, sonuçlar Birleşik Devletler kılavuzunu değiştirmek için yetersizdi. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tedavi eşikleri, gebelik hipertansiyonu veya preeklampsisi olan kadınlar için 160/110 mm Hg ve uç organ hasarı olan kadınlarda 150/100 mm Hg'dir. KBH'li gebeler için KB hedeflerini belirlemek için yeterli veri yoktur. KBH'lı kadınlar için en son uzman fikir birliği, KB>140/90 mm Hg iken tedaviye başlanması, hedef KB ≤135/85 mm Hg şeklindedir, antihipertansif tedavi KB sürekli olarak <110/70 mm Hg olması halinde kesilmelidir.

İntravenöz magnezyum sülfat, eklampsinin tedavisinde, şiddetli preeklampside, eklampsi profilaksisinde ve 24 saat içinde beklenen doğumda veya 34.  haftadan önce doğum gerçekleştiğinde fetal nöroproteksiyon için endikedir. Böbrek fonksiyonlarında azalma olan kadınlarda 4 g yükleme dozu verilebilir, ancak 24 saat devam eden idame tedavisi 1'den 0.5 g /saate düşürülmeli veya ciddi böbrek hastalığı/hasarında kesilmelidir. Serum konsantrasyonları ile klinik toksisite arasında zayıf bir korelasyon olmasına rağmen, böbrek yetmezliği olan kadınlarda izleme önerilmektedir ve konsantrasyonlar > 3,7 mmol/L (9 mg/dl) ise tedavinin kesilmesi önerilmektedir.

Doğum sonrası; KBH ve süperimpoze preeklampsili kadınlarda, bir sonraki planlanan gebelikten önce böbrek fonksiyonunun stabilizasyonu ve optimizasyonu ile birlikte kan basıncının ve böbrek fonksiyonunun yakın takibi gereklidir. Preeklampsiden sonra, proteinürinin doğum sonrası gerilemesinde renin-anjiyotensin inhibisyonunun terapötik değeri bilinmemektedir. Laktasyonda anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü kullanımına ilişkin güvenlik verileri, enalapril (n = 5) ve kaptopril (n = 11) kullanan izole vakalar ve küçük vaka serileri ile sınırlıdır.

Sonuçlar

Preeklampsi, klinik bulgulardan önce ölçülebilen anjiyojenik (PlGF) ve antianjiyojenik (sFlt-1) proteinler arasında dengesizliğe yol açan plasentasyon hastalığıdır. PlGF konsantrasyonlarının veya sFlt-1/PlGF oranının ölçümü artık genel obstetrik popülasyonda tanısal yardımcı bir bulgu olarak önerilmektedir.

Preeklampsi ve KBH, ortak bir fenotipe sahiptir. Tanı, gebelikten önce ortaya çıkan hipertansiyon ve proteinüri ile karmaşıklaşır. KBH'li kadınlarda anjiyojenik belirteçlerin tanısal ve öngörücü değerinin gücü sınırlıdır. Bozulmuş böbrek klirensi ve önceden var olan endotel disfonksiyonu, KBH'da preeklampsinin ortaya çıktığı anjiyojenik eşiğin değişebileceği anlamına gelebilir.

Preeklampsinin yönetimi, aspirin profilaksisi, hipertansiyon tedavisi, dikkatli sıvı dengesi, intravenöz magnezyum ve doğumu içerir. Gebelikte hipertansiyon tedavisi için daha düşük bir eşiğin (140/90 mm Hg) yenidoğan üzerinde olumsuz etki olmaksızın maternal komplikasyonları azalttığına dair artan kanıtlar vardır. SFlt-1'in terapötik olarak uzaklaştırılmasına (aferez vb) ve diğer yeni tedavilere ilişkin veriler beklenmektedir.

Hazırlayan: Doç. Dr. Zeki AYDIN, 16.09.2020

(Wiles K, Chappell LC, Lightstone L and Bramham K. Updates in Diagnosis and Management of Preeclampsia in Women with CKD.CJASN September 2020, 15 (9) 1371-1380; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.15121219)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV