Sayı 22, Eylül 2020

YÜKSEK PROTEİNLİ DİYET BÖBREKLERİMİZİN SAĞLIĞINI ETKİLİYOR MU?

Düşük karbonhidrat, yüksek proteinli diyetler Tip 2 diyabetliler ve zayıflamak isteyenler için popüler diyetler olsa da, kanıtlar böbrek hastalığı olmayan bireylerde dahi böbrek fonksiyonlarının bu diyetlerle kötüleşebileceğini göstermektedir. Bu derlemede yüksek proteinli diyetin böbrek üzerine etkileri özetlenmektedir. Günlük ideal vücut ağırlığının kilogramı başına 0,6 g protein, negatif nitrojen dengesinden kaçınmak ve gereksinimlerin yarısını karşılamak için gereken protein miktarına karşılık gelir. Önerilen günlük miktar kilogram başına 0.83 g proteindir ve popülasyonun gereksiniminin %97-98’ini karşılar. Yüksek proteinli diyetin tanımıyla ilgili bir fikir birliği olmamasına rağmen, çoğu tanım günde 1,2 ile 2,0 g / kg arasında bir eşik belirlemektedir. Bu aralıkta, günde 1,5 g / kg protein tüketimi genellikle yüksek proteinli bir diyet olarak kabul edilir. NHANES verilerine göre Amerika’da ortalama günlük protein tüketimi 1.2-1.4 g/kg dır. Proteinden zengin diyetler değişkenlik gösterse de genellikle kalorinin %25-35’i proteinlerden, <%45’i karbonhidratlardan karşılanmaktadır, ketojenik diyette ise kalorinin <%5-10’u karbonhidratlardan karşılanmaktadır.

Yüksek Proteinli Diyete Bağlı Hiperfiltrasyon

1928’de aminoasit ve peptidlerin kurbağalarda renal kan akımını artırdığı gösterilmiştir. Et yiyen köpeklerle yapılan bir çalışmada GFR'deki artış (hiperfiltrasyon göstergesi) doza bağımlıydı ve maksimum GFR’deki artış yaklaşık % 80'di. İnsan çalışmalarında da yüksek protein tüketimi ile hiperfiltrasyon olduğu gösterilmiştir. Protein miktarı kalorinin %25’i kadar olan (yüksek proteinli diyet) ve %15’i kadar olan diyet (düşük proteinli diyet) karşılaştırıldığında 6 haftada yüksek proteinli diyetle eGFR 3.8 ml/dak /1.73 m2 artmıştır. Nurses’ Health Study ve Gubbio Population Study gibi uzun süreli gözlemsel çalışmalarda KBH tanısı olan hastalarda yüksek proteinli diyetle böbrek fonksiyonlarında bozulma arasındaki ilişki gösterilmiştir. Nurses’ Health Study 11 yıllık bir gözlemsel çalışmadır ve ılımlı böbrek yetmezliği (eGFR:55-80 ml/dak /1.73 m2) olan kadınlarda diyetteki proteinde her 10 g artış eGFR de -1.69 ml/dak/ 1.73 m2 azalma ile ilişkili bulunmuştur, renal fonksiyonları normal olanlarda bu ilişki saptanmamıştır. Gubbio Population Study prospektif bir kohort çalışmasıdır,12 yıllık takipte günlük 1 g daha fazla protein tüketiminin eGFR’ de 4.1 ml/dak/ 1.73 m2 azalma ile ilişkili olduğu hem KBH (eGFR<90ml/dak/1.73m2) hem de KBH olmayan hastalarda gösterilmiştir.

Bazı gözlemsel çalışmalarda yüksek proteinli diyet ve böbrek fonksiyonları arasında ilişki gösterilememiştir. 30 çalışmadan oluşan bir metaanalizde yüksek proteinli diyetin hiperfiltrasyona neden olduğu, ancak kreatininde değişikliğe neden olmadığı söylenmiştir. Ancak bu çalışmalar kısa sürelidir (<24 ay) ve katılımcı sayıları azdır. Uzun vadeli çalışmalarda renal fonksiyonlar üzerinde ihmal edilebilir etkilerin ortaya çıkmasının nedeni başlangıçtaki hiperfiltrasyon (renal fonksiyonlarda artış) ve sonrasında gelişen hiperfiltrasyona bağlı böbrek hasarı (renal fonksiyonlarda azalma) olabilir. Randomize klinik bir çalışmada Atkins diyetiyle (protein alımı total enerjinin %30’u), protein alımı total enerjinin %15’i olan diyet grubu karşılaştırılmıştır. 12. ayda Atkins diyet kolunda kreatinin klirensinde artış olmuştur ancak 24 ay sonra bakıldığında her iki diyet kolunda kreatinin klirensleri arasındaki fark azalmıştır. Kısa vadede görülen GFR artışı muhtemel renal hasar nedeniyle zamanla azalmıştır. Hiperfiltrasyon proteinüriye de yol açar. Birçok çalışmada böbrek hasarının erken göstergesi olarak yüksek protein alımı ve albuminüri/proteinüri arasındaki ilişki gösterilmiştir. Bu durumun böbrek fonksiyonları normal olanlardan çok tek böbrek veya tip 2 diyabet gibi yatkın kişilerde daha çok ortaya çıktığı gösterilmiştir.

Çalışmanın bulgularını incelediğimizde böbrek transplantasyon alıcılarının toplamda %29,2'sinde ESK gerçekleştirilmiştir. 110.019 hastadan 27.608 (%25.1) hastada GGF mevcut olup; GGF hastalarından 7083 hastada ESK yapılırken, 20.525 hastada SST uygulanmıştır. Çalışmada 82.411 hastada EGF mevcut olup; EGF hastalarından 25.032 hastada ESK yapılırken, 57.379 hastada SST uygulanmıştır. Görüldüğü gibi GGF bulunan alıcılarda ESK uygulanma oranı daha düşüktür [Düzeltilmiş odds ratio (dOR)=0.600.670.75].

Yüksek Proteinli Diyet- KBH İlişkisinde Mekanizmalar

Mekanik olarak yüksek protein alımı böbrek volümü ve ağırlığını artırmaktadır, fare modellerinde tübülointerstisyel fibrozisle birlikte mezangial matriks artışı gösterilmiştir. Araştırmalarda kesin mekanizmaları tam olarak açıklanamamış olsa da gelişen glomerüler hiperfiltrasyonun protein kaynaklı azotlu atıkların artan miktarlarda atılmasını kolaylaştıran bir geribildirim mekanizması olduğu düşünülmektedir. Azotlu atıkların atılmasını kolaylaştıran diğer mekanizmalar vazodilatasyona yol açan endokrin mediyatörler (glukagon ve IGF-1) ve böbrekte nörohormonal yanıtlardaki (tübüloglomerüler feedback) değişiklerdir. Gebelikteki gibi kısa süreli glomerüler hiperfiltrasyon böbrek fonksiyonlarında azalmaya neden olmaz. Rat modellerinde yüksek proteinli diyetle proinflamatuar gen ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir.

Yüksek Proteinli Diyetlerin Zararlı Metabolik Sonuçları

Yüksek proteinli diyetler üre ve azotlu atık ürünlerde artışa neden olur. 24 sağlıklı genç erkekte yapılan bir çalışmada bir hafta 2.4 g/kg gün protein, bir hafta 1.2 g/kg gün protein içeren diyet verilmiş ve BUN konsantrasyonu, yüksek protein alımı döneminde daha yüksek saptanmıştır. Yüksek BUN düzeylerinin oksidatif stress, inflamasyon, endotelyal disfonksiyon ve kardiyovasküler hastalıklara neden olduğu düşünülmektedir. Yüksek proteinli diyetler, özellikle hayvansal protein ağırlıklı ise, KBH olanlarda metabolik asidozu da ağırlaştırabilir. Metabolik asidoz da intrarenal mekanizmalarla KBH progresyonuna yol açar. KBH hayvan modelinde kronik metabolik asidozun inflamasyon ve fibrozise yol açan; anjiyotensin II, aldosteron, endotelin-1 üretimini ve anjiogenezisi artırdığı gösterilmiştir. Standart bir Amerikan diyetinde protein, diyetin %15’ini oluşturur ve günlük asit oluşumu 1 mEq/kg’dır. Meyve ve sebze ağırlıklı bir vegan diyetinde nerdeyse asit nötrdür. Diyetin bitkisel ağırlıklı olması hem asit yükünü azaltır, hem de metabolik asidozun kontrolünü kolaylaştırır. NHANES III verilerinde; 1486 KBH hastasında 24 saatlik diyet takibi ile tespit edilen daha yüksek diyet asit yükü medyan 14,2 yıllık takip süresi boyunca son dönem böbrek hastalığı (SDBH) gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. Yüksek diyet asit yükü olanlarda 3 kat daha fazla SDBH gelişmiştir. Diyetteki protein miktarı KBH’da morbidite ve mortalite için kritik bir faktör olan fosfor düzeyini de etkilemektedir. Diyetteki fosfat yükü FGF23 düzeyini artırmaktadır. FGF23 ise vasküler kalsifikasyon ve sol ventrikül hipertrofisi ile ilişkili bulunmuştur.

Protein Kaynağı: Bitkisel veya Hayvansal Protein Farklı mı?

Birçok gözlemsel çalışmada, diyetteki protein kaynağı hayvansal ise ve özellikle işlenmiş kırmızı et tüketimi fazla ise KBH insidansı ve progresyonunun fazla olduğu gösterilmiştir. The Atherosclerosis Risk in Communities çalışmasında işlenmiş kırmızı et tüketenlerde KBH insidansı daha fazla bulunmuştur. Kırmızı et, işlenmiş et veya her ikisinin tüketimi albuminüri ve hızlı GFR düşüşü ile ilişkilidir. Bir porsiyon kırmızı et yerine baklagiller gibi bitki bazlı bir protein koymak % 31-62.4 azalmış KBH riski ile ilişkilendirilmiştir. Hayvansal protein tüketimi nasıl KBH riskini artırıyor tam olarak altta yatan patofizyolojik mekmanizma belli değildir. Olası mekanizmalardan biri hayvansal protein tüketimi ve hipertansiyon ilişkisidir. Örneğin Dietary Attempt to Stop Hypertension–DASH diyetinde bitkisel proteinlerin kullanımı vurgulanmıştır. Hayvansal protein tüketimi aynı zamanda böbrek hastalığı için risk faktörü olan kilo alımına yol açar. Yine hayvansal protein tüketimi mikrobiyotada amonyak ve sülfür bazlı maddelerin üretimine bağlı değişikliğe yol açar. Son olarak, hayvansal protein tüketimi artmış inflamasyon ve oksidatif stresle ilişkilidir.

Ketojenik Diyet

Ketojenik diyet, obezite ve tip 2 diyabetin tedavisine yardımcı olduğu iddia edildiği için son zamanlarda çok ilgi görmesine rağmen, aslında bu tür faydalar sunduğunun kanıtı da sınırlıdır. Uzun süreli randomize çalışmalarda, diğer diyetlere göre klinik anlamlı yararı gösterilememiştir. Daha da kötüsü hiperlipidemi, vitamin ve mineral eksiklikleri, halsizlik gibi olumsuz etkileri de mevcuttur. Ketojenik diyette karbonhidrat tüketimi azaltılırken yağ alımı artırılır ve sonuçta keton üretimi artar. Bu diyette protein alımı günde 1.2-2 g/kg dır. KBH tanısı olmayanlarda hayvansal yağ tüketiminin artırılmasının albuminuri ile ilişkisi gösterilmiştir. Ketojenik diyette hayvansal proteinlerin fazla tüketimi böbrek taşı oluşumu ile ilişkilidir. Refrakter epilepsi tedavisinde ketojenik diyet kullanılmaktadır ve nefrolitiyazis bu çocuklarda sık görülmektedir. Düşük karbonhidratlı beslenenlerde KBH tanısı olmasa bile ketoasidozla başvuran vakalar literatürde mevcuttur. KBH tanısı olanlarda metabolik asidoz riski daha fazladır.

Yüksek Proteinli Diyetler ve Soliter Böbrek

Konjenital veya edinsel soliter böbreği olanlarda artmış intraglomerüler basınç ve glomeruler hiperfiltrasyona bağlı glomeruler hipertrofi gelişir. Soliter böbrekteki bu fizyolojik adaptasyonlar uzun vadede olumsuz klinik ve renal sonuçlara neden olur. Bu hastalara bitkisel kaynaklı proteinler önerilmelidir. Günlük protein alımı 1.2 g/kg’ı geçmemeli, tuz alımı azaltılmalı, yeterli miktarda lif alınmalı ve BMI<30kg/m2 olmalıdır.

Sonuç

Yüksek proteinli diyetlerin böbrek sağlığı üzerindeki etkileri hakkındaki bilgilerimizde, bu alanda çalışmaların uygulanmasındaki zorluklardan kaynaklanan önemli boşluklar vardır. Örneğin, uzun bir süre boyunca diyete bağlılığı sürdürmedeki zorluklar, yüksek proteinin uzun vadeli etkilerini inceleyen randomize klinik çalışmaların azlığını kısmen açıklayabilir. Aynı zamanda yüksek proteinli diyetin tanımının miktar olarak tam yapılmamış olması ve protein kaynaklarındaki farklılıklar çalışmalardaki farklı bulguları açıklar. Yüksek proteinli diyetin böbrek fonksiyonlarını olumsuz yönde etkilemesinin tam mekanizması belli olmasa da, elimizdeki verilere göre glomerüler hiperfiltrasyon sonucu albuminuri ve başlangıçta GFR’de artış ve sonrasında azalma gelişmektedir. Yüksek proteinli diyetler günümüzde popüler diyetlerdir ve bu nedenle KBH olan veya olmayan bireylerde uzun vadede etkileriyle ilgili daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Hazırlayan: Doç.Dr.Ayça İNCİ, 23.08.2020

(Gang-JeeKo, Connie M. Rhee, Kamyar Kalantar-Zadeh, Shivam Joshi. TheEffects of High-Protein Diets on Kidney Health and Longevity. J Am Soc Nephrol. 2020 Aug;31(8):1667-1679)

AKUT BÖBREK HASARLANMASINDA RENAL REPLASMAN TEDAVİSİNİN BAŞLAMA ZAMANI

Yoğun bakım hastalarında akut böbrek hasarlanması (ABH) oldukça sıktır ve ölümlerle yakın ilişkilidir. Bu hastaların büyük çoğunluğuna renal replasman tedavisi (RRT) başlanmaktadır fakat RRT başlama zamanı konusunda net bir bilgi yoktur.

STARRT-AKI çalışma grubu, bu randomize, kontrollü, çok uluslu çalışmalarında yoğun bakımda, durumu kritik, ABH’sı olan olgularda RRT’nin başlama zamanının 90 günlük mortalite üzerine etkilerini incelemişlerdir. Bu çalışma 15 ülke ve 168 hastaneyi kapsamaktadır. Olgular erken RRT’ye başlayanlar (n:1465) ve standart RRT’ye başlayanlar (n:1462) olmak üzere iki gruba ayrılmıştı. Her iki grup arasında yaş, cinsiyet, eşlik eden hastalıklar, bazal kreatinin, sepsis, septik şok, şok skorları ve mekanik ventilasyon oranları arasında anlamlı fark yoktu. Erken başlama kriteri; hekimler tarafından karar verilip 12 saatlik izleminde olguların tamamı RRT gereksinimini karşılamaktaydı. Standart RRT başlama kriteri ise; potasyum yüksekliği (>6 mmol/L) veya serum bikarbonatının 12 mmol/L’inin altında olması veya pH <7.20, veya klinik hipervolemi, arteryal oksijen basıncı/solutulan oksijen yüzdesi (PaO2/FiO2) oranı 200’ün altında olması veya 72 saatten uzun süren ABH’nın olması kabul edilmişti.

Erken başlanan grubun %96.8’i ve standart başlanan grubun ise %61.8’ine akut RRT başlanmıştı. 90’günlük mortalite iki grup arasında benzer saptandı. Ölüm oranları erken başlanan grupta 43.9% standart grupta ise 43.7%’idi. (rölatif risk, 1.00; 95% güven aralığı [CI], 0.93 to 1.09; p=0.92). Bu bulgular Şekil 1’de verilmiştir. Alt grup analizlerinde de iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (Şekil 2). 90 günlük yaşayan olgular içinde diyaliz bağımlı olma oranları erken başlanan grupta %10.4, standart grupta ise %6.0 idi (rölatif risk, 1.74; 95% CI, 1.24 - 2.43). RRT ilişkili görülen yan etkiler ise erken başlanan grupta (23.0%) standart gruba göre (%16.5) yüksek saptandı (p<0.001).

Sonuç olarak kritik ABH’sı olan olgularda erken RRT standart RRT’ye göre 90 günlük mortalitede azalmaya yol açmamıştır.

Şekil 1. Her İki Grubun Kaplan–Meier Analizinde 90 Günlük Yaşam Beklenti Oranlarının Kıyaslanması

Şekil 2. Her İki Grubun Alt Grup Analizinde 90 Günlük Yaşam Beklenti Oranlarının Kıyaslanması

Hazırlayan: Doç. Dr. Erhan TATAR,25.08.2020

(STARRT-AKI Investigators; Canadian Critical Care Trials Group, the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, the United Kingdom Critical Care Research Group, the Canadian Nephrology Trials Network, and the Irish Critical Care Trials Group, Bagshaw SM, Wald R, Adhikari NKJ, Bellomo R, da Costa BR, Dreyfuss D, Du B, Gallagher MP, Gaudry S, Hoste EA, Lamontagne F, Joannidis M, Landoni G, Liu KD, McAuley DF, McGuinness SP, Neyra JA, Nichol AD, Ostermann M, Palevsky PM, Pettilä V, Quenot JP, Qiu H, Rochwerg B, Schneider AG, Smith OM, Thomé F, Thorpe KE, Vaara S, Weir M, Wang AY, Young P, Zarbock A. Timing of Initiation of Renal-Replacement Therapy in Acute Kidney Injury. N Engl J Med. 2020 Jul 16;383(3):240-251.)

LUPUS NEFRİTİNİN TEDAVİSİNDE KALSİNÖRİN İNHİBİTÖRLERİNİN DEĞİŞEN ROLÜ

Lupus nefritinin indüksiyon tedavisinde kortikosteroid ile siklofosfamid ya da mikofenolat mofetil’in (MMF) beraber kullanımı her ne kadar renal sağ kalımda belirgin artış yapsa da halen bu rejimlerle remisyon sağlanamayan önemli miktarda hasta mevcuttur. Euro-Lupus (ELNT) çalışmasına göre lupus nefritli hastalarda 10 yıllık böbrek yetersizliği oranı halen yüksek olup, düşük siklofosfamid grubunda %14, yüksek siklofosfamid grubunda %11’dir. Aspreva Lupus Management Study (ALMS)’ye göre ise tedavi yetersizliği halen MMF grubunda %43.8, siklofosfamid grubunda ise %47 gibi yüksek oranda bildirilmektedir. Nonimmünolojik yolla podosit stabilizasyonu ve afferent arteryel vazokonstrüksiyon yaparak proteinüriyi azaltan, gebelik ve laktasyonda güvenle kullanılabilen, T hücre fonksiyonlarını inhibe eden kalsinörin inhibitörleri (KNİ) lupus nefriti olan hastalarda bu açıdan ilgi uyandıran ajanlardır. KNİ, IL-2, TNF-α gibi sitokinlerin salınımını artıran kalsinörin yolunu inhibe ederek, T hücre fonksiyonlarını inhibe eder. Ayrıca podosit yapısında yer alan synaptopodin 14-3-3 molekülünün katepsin-L ile parçalanmasını önleyerek podosit stabilizasyonunu sağlar. Bu derleme KNİ’nin steroidlerle tek başına ya da MMF+steroid+KNİ olarak çoklu-hedef tedavi şemaları içinde kullanımını değerlendiren makaleleri ve bunların sınırlamalarını ele almıştır.

KNİ’leri, MMF, azatioprin ve siklofosfamid ile karşılaştıran çalışmalara bakıldığında üstün, eşit ya da düşük etkinlikte olduğunu belirten çalışmaları görebiliriz. Ancak bu derlemenin bana en büyük katkısı çoklu-hedef tedavilerine dikkat çekmesi ve genel olarak bu tedavilerde görülen yüksek başarı oranı oldu (Tablo 1).

Bao ve ark. 40 tane evre 4+5 lupus nefritli hastayı MMF+takrolimus ve siklofosfamid olarak 2 gruba randomize ettiğinde; 6. ayda komplet remisyon oranını çoklu-hedef tedavilerinde %50 iken siklofosfamid grubunda %5, 9. ayda bu oran sırasıyla %65’e %15 idi. Ayrıca çoklu-hedef tedavide yan etkide artış da görülmedi. Li ve ark.’nın bu konudaki önemli bir çalışmasında 362 hasta MMF+takrolimus ve siklofosfamid olarak randomize edildi. 6. ayda çoklu-hedef tedavi grubunda komplet remisyon %45.9, tüm yanıt (komplet+ parsiyel remisyon) %83,5 iken siklofosfamid grubunda tam remisyon 25.6, tüm yanıt % 63 idi. Bu çalışmada kullanılan siklofosfamid dozları Euro Lupus çalışmasındaki siklofosfamid dozlarından yüksek olmasına rağmen, siklofosfamid grubunda yanıt ölçüleri daha düşüktü. Metaanalizlere bakıldığında; 4222 hasta katılımı olan 53 çalışmanın değerlendirmesinde (45 indüksiyon + 8 idame tedavisini içeren) çoklu-hedef tedavisi ile (KNİ+MMF) remisyon oranı tek başına siklofosfamide göre 2,69 kat, tek başına KNİ’ye göre ise 1,74 kat daha iyi idi. İdame tedavi açısından bakıldığında hastalık relapsını önlemek açısından MMF, KNİ ve azatioprin arasında fark yoktu.

Lupus nefritinde KNİ kullanımı ile ilgili en önemli sorun düzenli ilaç düzeyi takibi gerektirmesidir. Siklosporinin fonksiyonel grubunun modifikasyonu ile oluşturulmuş olan voclosporin, metabolitlerine hızlı ayrıştığı için ilaç düzeyi takibi gerektirmeyen bir KNİ’dir. Ancak çoklu-hedef tedavisinin bir parçası olarak kullanıldığı faz 2 çalışmada (23.7 ya da 39.5 mgr günde 2 kere) doz arttıkça etkinin artmaması ve yan etkisinin yüksek olması üzerine ilaca duyulan ilgi azalmıştır.

KNİ’nin güvenlik profilini hipertansiyon, glukoz intoleransı, dislipidemi, enfeksiyona yatkınlık, ovaryal yetersizlik, kronik nefrotoksisite açısından değerlendiren birçok çalışma vardır. Ancak bu çalışmalarda yan etkiler genelde KNİ ilaç düzeylerinden bağımsız değerlendirilmiştir. Ayrıca lupus nefritinde KNİ’ye bağlı nefrotoksisite değerlendirilen çalışmalarda çok az sayıda uzun dönem protokol biyopsisi ve uzun dönem takip yer almaktadır.

Çalışmaların Kısıtlamaları:

  1. Bu çalışmaların çoğunun Çin’de yapıldığı, lupus nefritinin genetik ve etnik özellikleri olduğu düşünülürse, çalışmaların pozitif sonuçları tüm toplumlara genellenemez.
  2. Lupus nefriti çalışmalarında remisyon tanımlaması genelde heterojen olup, kısa süreli çalışmalarda proteinürideki azalma esas alınır. Oysaki KNİ’lerin proteinüri üzerine etkisi immün fonksiyonlar üzerine etkisinden bağımsızdır. Bu nedenle remisyon değerlendiren çalışmalar ilacın yüksek dozda kullanıldığı 6. ay sonunda değil doz azaltımı sonrası değerlendirilmelidir. KNİ’lerin kesilmesi sonrası renal aktivasyon iyi bilinen bir seyirdir. Bu nedenle KNİ etkinliği değerlendiren çalışmalarda böbrek fonksiyonlarında progresyon ya da tüm nedenlere bağlı ölüm oranı değerlendirilmelidir.
  3. Bu çalışmalarda sınırlı sayıda protokol biyopsisi yapılmaktadır. Oysaki KNİ’lerin immünolojik etkilerini değerlendirmek için daha fazla sayıda protokol biyopsisi ile takibe ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak:özellikle genç ve tedavi yetersizliği olan hasta grubunda çoklu-hedef tedavileri akılda bulundurulmalıdır. Ancak bu tedavi grubunda yapılan çalışmaların bazılarında görülen yüksek yan etki profili çoklu-hedef tedavisine duyulan ilgiyi azaltmıştır. Voclosporin ile ilgili çalışmalar KNİ etkinliği ve güvenlik profilini değerlendirmede yol gösterici olabilir.

Tablo 1. Lupus Nefritinde KNİ’leri Değerlendiren Çalışmalar

Çalışma

Dizayn

N

Sonuç

Tedavi Kolu

Takip

Süresi

Yanıt

Moroni (2006)

RCT

75

Renal aktivasyon

Cys---AZT

4 yıl

Cys 10,6--AZT 13.4 aktivasyon/100 hasta yıl

Bao (2008)

RCT

40

Komplet remisyon

Tac/MMF---Siklo i.v.

9 ay

Tac/MMF   %65

Siklofosfamid  %15

Zavada (2010)

RCT

40

Komplet remisyon,

Tüm yanıt

Cys –Siklo

18 ay

Tac ;Komplet %37, tüm yanıt %58

Siklo; Komplet %14, tüm yanıt %38

Yap (2012)

RCT

16

Komplet remisyon,

Tüm yanıt

Tac---MMF

24 ay

Tac % 55.6

MMF %71.4

Li (2012)

RCT

60

Komplet remisyon,

Tüm yanıt

Tac---MMF--Siklo

24 hafta

Siklo % 60

MMF % 75

Tac % 75

Mok (2013)

Kesitsel

21

Böbrek yanıtı

Tac/MMF

(Kontrol yok)

12 ay

% 67 renal yanıt

% 33 yanıt yok

Liu (2015)

RCT

362

Komplet remisyon

Tac/MMF---Siklo

24 hafta

Tac/MMF ;

Komplet % 45.9,Tüm 83.5

Siklo;Komplet 25.6, Tüm % 63

Mok (2016)

RCT

150

Komplet remisyon

Tac---MMF 6 ay

İdame AZT

( Her 2 grupta)

24 hafta indüksiyon,

5 yıl idame

Komplet remisyon;

MMF %59, Tac %62

Renal atak;

MMF % 38, Tac %54

 

Zhang (2017)

RCT

206

Böbrek aktivasyon hızı

Tac/MMF ---AZT

 

18 ay

Renal atak;

Tac/MMF %5.47

AZT % 7.62

Rovin (2019)

RCT

265

Komplet remisyon

YüksekVoclo+MMF-

Düşük Voclo+MMF-

MMF

48 hafta

Yüksek voclo % 39.8

Düşük voclo % 49.4

MMF % 23.9

RCT, Randomize Kontrollü; Cys, Siklosporin; Azotioprin, AZT; MMF, Mikofenolat Mofetil; Voclo, Voclosporin; Siklo, Siklosporin.

Hazırlayan: Doç. Dr. Gülay KOÇAK, 10.08.2020

(Peleg Y, Bomback AS, Radhakrishnan J. The Evolving Role of Calcineurin Inhibitors in Treating Lupus Nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2020.)

OTOZOMAL DOMİNANT POLİKİSTİK BÖBREK HASTALIĞINDA VAZOPRESSİN V2 RESEPTÖRÜANTAGONİSTLERİ: ETKİNLİK, GÜVENLİK VE TOLERE EDİLEBİLİRLİK

Esther Meijer ve arkadaşları çalıştıkları kliniğe gelen tahmini glomerüler filtrasyon oranı (eGFR) 80 ml/dakika, total böbrek volümü (TKV) 2652 ml ve (Mayo sınıflaması 1E) otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPBH) olan 26 yaşındaki erkek hastaya vasopressin V2 reseptor antagonisti (V2RA)=tolvaptan başlamak istediler. Bay E, 29 yaşındaki PKD1 mutasyonuna sahip, tolvaptan kullanan bayan W’nin nokturi, poliüri gibi yan etkilerinden dolayı bu ilacı kesmiş olmasından, tolvaptan kullanmakta tereddüt etmiştir. Bunun üzerine, yazarlar V2RA etkinliği, güvenilirliği, tolere edilebilirliği ve hızlı ilerleyen ODPBH’da V2RA kullanacak hastaların nasıl bilgilendirileceğini tartışmayı amaçlamışlar. TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes) çalışmasında TKV > 750 ml, eGFR> 60ml/dakika olan 18-50 yaş arasındaki ODPBH’lar çalışmaya alınmıştır. Bu çalışmada hastalara 90/30 mg (bölünmüş doz) V2RA verilmiş ve TKV’ de %49, eGFR azalmasında %26 düzelme saptanmıştır. Bu çalışmada tolvaptan’ın TKV üzerindeki yararlı etkisinin zamanla azaldığı, eGFR üzerindeki etkisinin ise devam ettiği gösterilmiştir. REPRISE (Replicating Evidence of Preserved Renal Function: An Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD) çalışmasında ise eGFR 25-65 ml/dakika, TKV 1370 ml, hızlı ilerleme ihtimali olan ODPBH’lar çalışmaya dahil edilmiştir. Tolvaptan’ın Evre 1-4 KBH olup 55 yaşından küçüklerde eGFR düşüşünün azaltmasında yararlı etkileri vardır. 55 yaş üstü hastalarda tolvaptan etkisizdir. Mayo Clinic'te (ABD) tedavi edilen 97 ODPBH’da daha uzun süreli tedavi etkinliği gösterilmiştir. Tolvaptan tedavisi plaseboya göre yıllık eGFR düşüş oranını % 37 azaltabilmektedir. Bu nedenle, hızla ilerleyen hastalığı olan ODPBH’da etkinlik gösterilmiştir. V2RA'lar sadece hızlı hastalık ilerlemesi olan ve <55 yaşın altındaki kişilere reçete edilmelidir. Hastalar kronik böbrek hastalığı evre 5'e ulaştığında, tolvaptan almayı bırakmalılar. Bir diğer önemli konu, optimal dozunun ne kadar olduğudur. TEMPO ve REPRISE çalışmalarında 90/30 mg/gün hedeflenen en yüksek tolere edilen doz olarak tavsiye edilmiştir. Tedavide doz ayarlaması için üriner ozmolalitenin kullanılmaması tavsiye edilmektedir. Yüksek doz tolvaptan yerine düşük doz tolvaptan kullanılması daha güvenli olabilir. Tolvaptan ile ilişkilendirilen olumsuz olaylar genellikle aquaresis (elektrolit kaybı olmadan sadece su kaybı) veya hepatotoksisitedir. Bu nedenle karaciğer fonksiyon testleri düzenli olarak izlenmeli, tedavinin ilk 18 ayında aylık ve daha sonra ise her 3 ayda bir karaciğer fonksiyon testleri takip edilmelidir. Tolvaptan, volüm azlığı, hipernatremi ve susama hissi kaybolmuş hastalarda ise kullanılmamalıdır.

Tolere edilebilirlik

V2 reseptörleri bloke edildiği zaman idrar konsantrasyon kapasitesi değişmektedir. TEMPO çalışmasında hastaların %8.3’ünde tolvaptana bağlı poliüri, susama, ağız kuruluğu gibi aquaretik yan etkiler görülmüştür. Fakat bu hastalar genç, daha iyi böbrek fonksiyonuna ve daha yüksek başlangıç idrar ozmolalitesine sahipti. Nispeten erken evre hastalığı olan hastalar, idrarı daha iyi konsantre edebilir ve V2RA ile 24 saatlik idrar hacminde en büyük artışa sahiptirler. Bu hastalar, aynı zamanda tedaviden en fazla fayda görmesi muhtemel olan hastalardır. Daha uzun tedavi verilebildiğinden, son aşama böbrek hastalığının başlamasından önce daha fazla zaman kazanılabilir. Tolerabiliteyi arttırmak klinik sorun olabilir. Tolerabiliteyi artırmak için hastalara birkaç tavsiye verilebilir. Tolvaptan üriner konsantrasyon kapasitesini azalttığı için hastalara ozmalar besin alımını azaltmaları tavsiye edilebilir. Nefrojenik diabetes insipidusta olduğu gibi özellikle noktüri ve idrar volümünü azaltmak için hastalara verilen sodyum ve protein kısıtlı diyet tolvaptan kullanan hastalara da verilebilir. Hastalara verilecek 2. tavsiye ise tolvaptan’ın akşam dozunun daha erken saatte alınmasıdır. Sabah dozu ile akşam dozu arasında 8 saat fark olabilir. Poliüriyi azaltma stratejilerinden bir diğeri ise tolvaptan’ı düşük dozda kullanmaktır. Önceki paragrafta açıklandığı gibi, doz azaltımının tedavi etkinliğini etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. Günlük hayatta tolvaptan’ı iyi tolere edebilmek için, hastalara özel bir neden olduğunda ilacı 1 gün boyunca almamasının herhangi bir sakıncası olmayacağı, hastalık ilerlemesi üzerine de herhangi bir olumsuz etkisinin olmayacağı anlatılmalıdır. Poliüriyi azaltmak için bir başka yöntem ise henüz etkinliği tam olarak kanıtlanmasa da nefrojenik diabetes insipidusta kullanılan hidroklorotiyazid ve/veya metformin kullanımıdır. Bu ilaçlar tolvaptan’ın renoprotektif etkisini değiştirmemektedir.

Son söz: Bayan W, V2RA'yı durdurduğu için rahatlamış ve tekrar denemediği için pişman olmamış. Bay E, tolvaptan’a 10 yıl önce başlamış ve olumsuz olaylarla kolayca nasıl başa çıkabileceğini öğrenmiştir. Mayo sınıflamasına göre böbrek fonksiyonu hızındaki azalma beklenenden iyiydi (2,6 ml/dak/yıl’a karşılık 4,67 ml/dk/yıl). Bu durum diyalize başlamayı birkaç yıl geciktirecektir. V2RA olan tolvaptan, böbrek fonksiyonundaki düşüşün durdurulmasında % 100 etkili olmasa da, etkinliği diğer ODPBH’da kullanılan stratejilere göre üstün olabilmektedir. Ayrıca tolvaptan, ODPBH’da renoprotektif etkisi olan tek ilaçtır. V2RA'ların yan etkilerine bağlı geri çekilme oranları, diğer stratejik modellere göre daha yüksektir. Fakat hastalar poliüriye katlanmak mı? yoksa tüm komplikasyonları ile diyalize erken başlamak mı? buna karar vermelidir. Bu bilgiler göz önünde bulundurularak doktorlar hastalara tolvaptan’ın avantaj ve dezavantajlarını anlatmalı, ilaca başlama kararını ise doktorlar değil hastalar vermelidir.

Hazırlayan: Prof.Dr. Kenan TURGUTALP,10.08.2020

(Meijer E, Gansevoort RT. Vasopressin V2 receptor antagonists in autosomal dominant polycystic kidney disease: efficacy, safety,and tolerability Kidney International (2020) 98, 289–293)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV