Sayı 20, Temmuz 2020
İntestinal Mikrobiyota, İmmun Modülasyonla Akut Böbrek Hasarı Şiddetini Kontrol Etmektedir

Akut Böbrek Hasarı (ABH) patogenezi ile ilgili bilinmeyenler azalmasına rağmen diyaliz gerektiren ABH mortalitesi halen yüksektir. Üremik komplikasyonlarla birlikte ABH ile ilişkili organ disfonksiyonları mortalite artışının nedenidir. Bağırsak mikrobiyotasının, normal fizyolojide ve birçok patolojik süreçte önemli bir rol oynadığı kabul edilmektedir. Böbrek ve bağırsaklar arasındaki ilişki hakkında bilgimiz sınırlıdır. Bağırsaklarımızda 100 trilyondan fazla kommensal bakteri vardır. Bağırsak disbiyozu birçok inflamatuar, metabolik hastalık ile ilişkilidir. İskemi reperfüzyon hasarı (IRI) sonrası ince bağırsaktan IL-17A salınımının arttığı ve bunun da bağırsak / karaciğer hasarı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak çalışmaların hiçbirinde mikrobiyota ve ABH arasında doğrudan bir bağlantı gösterilememiştir. Bağırsaklar immün sistemin en büyük organıdır. Doğal immün sistemin artmış aktivasyonunun ABH patogenezinde gösterilen önemi nedeniyle, mikrobiyota değişiklikleri ve bağırsak mukozası immünitesi ABH seyrini etkileyebilir. Bu çalışmada iskemi / reperfüzyon hasarında ABH, mikrobiyota ve immun yanıt arasındaki bağlantı araştırılmıştır. IRI’nın mikrobiyotayı nasıl etkilediği, ABH ilişkili disbiyozisin sonuçları, IRI sonrası mikrobiyota değişikliklerinin böbrek hasarı üzerine etkileri ve mikrobiyota deplesyonunun nefroprotektif etkisi sorularına yanıt aranmıştır.

Bu amaçla steril yem ve damıtılmış su ile beslenmiş spesifik patojen free (SPF) fareler ve germ free (GF) fareler denek olarak kullanılmıştır. IRI grubu oluşturmak için bilateral renal arterler klemplenmiştir ve klempler açıldıktan sonra reperfüzyon gözlenmiştir. Klempleme dışındaki tüm işlemler bir grup fareye tekrarlanarak bir de sham grubu oluşturulmuştur. IRI grubunda gelişen mikrobiyota değişikliklerinin etkisini anlamak için 1. gün sham ve IRI grubundaki farelerin feçesleri alınmış, GFB6 farelere 0. ve 10. gün oral gavajla uygulanmıştır. Mikrobiyotaları yeniden oluşturulan bu farelere IRI 21. günde tekrarlanmıştır. Bir grup farenin de IRI öncesi 4’lü antibiyotikle mikrobiyotaları deplase edilmiştir. Dışkı örnekleri IRI grubu, sham grubu ve bilateral nefrektomize farelerde incelenmiştir. IRI grubunda Escherichia ve Enterobacter rölatif olarak artarken, Lactobacillus, Ruminococcaceae, Faecalibacterium ve Lachnospiraceae azalmıştır. Enterobacter ve Escherichia enteropatojenik bakteriler iken, Lachnospiraceae, Ruminococcacea ve Lacobacilli ise bağırsakta kolon hücrelerinin proliferasyonunda, immün toleransta ve bariyerin güçlendirilmesinde pleotropik etkileri olan bakterilerdir.

IRI grubunda inflamasyona bağlı olarak bağırsakta nötrofil ve makrofaj sayısı ile endotoksin düzeyleri ve bağırsak permeabilitesi artmıştır. Endotoksin artışıyla birlikte IRI ilişkili disbiyozisin; bağırsağın metabolik, immünolojik ve bariyer fonksiyonlarını etkilediği gösterilmiştir. Post-IRI mikrobiyota ile kolonize GF farelerde ABH sonuçlarının daha kötü olduğu ortaya çıkmıştır ki, bu bize disbiyozisin ABH şiddeti üzerine etkisini göstermiştir. Disbiyozis sadece ABH nın sonucu değil, aynı zamanda ABH sonuçlarını direk etkileyen bir faktördür. IRI öncesi mikrobiyotanın antibiyotiklerle deplesyonu; Th1 ve Th17 cevabında azalma ile Treg ve M2 makrofajlarda artış yaparak, renal IRI’ya karşı koruyucu olmuştur. Treg’ler immun modülatör fonksiyonu olan bir T hücre grubudur. Doğal immün yanıtı dengeledikleri ve IRI sonrası onarımı destekledikleri gösterilmiştir. İnflamatuar yanıtı proinflamatuar sitokinleri azaltarak sınırlandırmaktadırlar. M2 makrofajların da antiinflamatuar sitokinler üzerinden doku onarımını artırıcı etkileri vardır. Ancak bağırsaktaki M2 makrofajlar veya Treg'lerin hasarlı böbreklere doğrudan göç ettiğine dair bir kanıtımız yoktur.

Bu sonuçlarla intestinal mikrobiyota ve mukozal immünitenin, renal inflamasyon/hasarla ilişkili olduğunu ve ABH sonuçlarını etkileyecebileceğini söyleyebiliriz. Sağlıklı mikrobiyatanın restorasyonu; ABH önlenmesi ve tedavisinde yeni bir hedef olabilir.

Hazırlayan: Uzm. Dr. Ayça İnci

Jihyun Yang , Chan Johng Kim , Yoon Sook Go , Hee Young Lee , Myung Gyu Kim , Se Won Oh , Won Yong Cho , Sin-Hyeog Im , Sang Kyung Jo .Intestinal Microbiota Controls Acute Kidney Injury Severity by Immune Modulation Kidney Int 2020 May 26;S0085-2538(20)30553-6. doi: 10.1016/j.kint.2020.04.048.

Uygunsuz Antidiürez Sendromu Olan Hastalarda Plazma Sodyum Düzeylerini Artırmak için Empagliflozinin Randomize Çalışması

Uygunsuz antidiürez sendromu (UADS), hiponatreminin en önemli nedenlerinden biridir. Bozulmuş antidiüretik hormon regülasyonu, ardışık hipotonik hiponatremi ile serbest su atılımının azalmasına neden olur. Günümüzde yüksek prevalansına rağmen, UADS için altta yatan nedeni tedavi etmekten başka tedavi seçenekleri sınırlıdır. UADS kaynaklı hiponatremi için önerilen ilk basamak tedavi, genellikle başarılı olmayan sıvı kısıtlamasıdır. Empagliflozin, diyabetes mellitus tedavisinde kullanılan bir sodyum glikoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörüdür ve glukozüriye neden olarak etki eder. Bu etkisi nedeniyle serbest su atılımının artmasıyla ozmotik diüreze yol açar, bu da serbest su tutulmasından muzdarip olan UADS hastaları için de ilgi çekici olabilir. Dolayısıyla yazarlar bu basit fizyolojik bilgiye dayanarak SGLT2 inhibitörü empagliflozinin, üriner glukoz atılımı yoluyla ozmotik diürezi teşvik etmesi ve bu nedenle ortaya çıkan su kaybı ile UADS için yeni bir tedavi seçeneği sunabilmesi hipotezine dayanarak çalışmayı başlatmışlardır.

Bu çift-kör, randomize çalışmada, Eylül 2016'dan Ocak 2019'a kadar Basel Üniversite Hastanesi'nde, UADS kaynaklı hiponatremi (<130 mmol / L) ile hastaneye yatırılan 88 hasta çalışmaya alındı ve 4 gün boyunca günde bir kez oral empagliflozin veya plasebo tedavisi ve sıvı kısıtlaması yapıldı (<1000 ml / 24 saat). Birincil son nokta, 4 günlük tedaviden sonra plazma sodyum konsantrasyonundaki mutlak değişiklikti. İkincil sonlanım noktaları ise tedaviye yanıt ve tedavinin güvenliği için predispozan faktörleri içermiştir. Klinik parametreler, kan ve idrar örneği takibi, ilk ilacın (empagliflozin 25 mg veya plasebo) uygulanmasından sonra başlangıçta (0. gün) ve daha sonra günde bir kez olmak üzere 4 gün boyunca yapıldı. Güvenlik nedeniyle, çalışmanın başlamasından 12 ve 36 saat sonra ek plazma sodyum ve glikoz ölçümleri yapıldı. Plazma sodyum değerleri taburculuktan ve çalışma başlangıcından 30 gün sonra, planlanan takip ziyaretinde kontrol edildi.

Çalışmayı tamamlayan 87 hastanın 43'üne (% 49) empagliflozin tedavisi, 44'üne (% 51) plasebo verilmiştir. Bazal plazma sodyum konsantrasyonları iki grup için benzerdi (empaflozin grubu için medyan 125.5 mmol / L ve plasebo grubu için medyan 126 mmol / L). Empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda plasebo alanlara kıyasla medyan plazma sodyum konsantrasyonunda belirgin bir artış görülmüştür (sırasıyla 10'a karşılık 7 mmol / L; P:0.04). Derin hiponatremi (<125 mmol / L) ve düşük bazal ozmolalite seviyeleri empagliflozin ile tedaviye yanıt olasılığını arttırmıştır. Empagliflozin tedavisi alanlar arasında ilaç iyi tolere edilmiş ve hipoglisemi veya hipotansiyon gibi komplikasyonlara rastlanmamıştır.

Sıvı kısıtlaması ile tedavi edilen UADS hastaları arasında, empagliflozin alanların plasebo alanlara kıyasla plazma sodyum düzeylerinde daha büyük bir artış olmuştur. Bu bulgu, empagliflozinin UADS tedavisi için değerlendirileceği daha fazla çalışmanın gerekliliğini göstermektedir.

YORUM: Uygunsuz antidiürez sendromu hiponatreminin en önemli nedenlerinden birisidir ve tedavi seçenekleri kısıtlıdır. Bu hastaların birçoğu öncelikli su kısıtlaması, hipertonik mayiler ve ülkemizde sadece hastanede yatan hastalarda kullanılabilen vazopressin reseptör blokörü ile tedavi edilmektedir. Dolayısıyla tedavi seçenekleri bu hastaların sıkça hastaneye yatışını gerektirmektedir. SGLT2 inhibitörlerinin osmotik diüreze yol açarak su kaybı nedeniyle hiponatremiyi önleme düşüncesi ile yapılan bu çalışmada, 4 günlük empagliflozin alan hastalarda, plasebo alanlara kıyasla plazma sodyumunda önemli ölçüde daha büyük bir artış gösterilmiştir (sırasıyla 10'a karşılık 7 mmol / L). Derin hiponatremi (< 125 mmol / L) ve daha düşük bazal ozmolalite seviyeleri empagliflozin ile tedaviye yanıt olasılığını arttırmıştır. Bu bulgular, UADS kaynaklı hiponatremi hastaları için tedavi seçeneği olarak empagliflozinin daha fazla araştırılmasının gerekli olduğunu göstermektedir ve hastaneye yatışın azalma olasılığı da mümkün görünmektedir.

Şekil 1. Başlangıçtan tedavinin sonuna kadar plazma sodyum konsantrasyonunun seyri. (A) Çalışma koluna göre başlangıçtan tedavinin sonuna kadar plazma sodyumun seyri. (B) Çalışma koluna göre plazma sodyumunda başlangıçtan tedavinin sonuna kadar mutlak değişiklik.

Hazırlayan: Doç. Dr. İsmail Koçyiğit

Refardt J, Imber C, Sailer CO, et al. A Randomized Trial of Empagliflozin to Increase Plasma Sodium Levels in Patients with the Syndrome of Inappropriate Antidiuresis. J Am Soc Nephrol. 2020;31(3):615-624. doi:10.1681/ASN.2019090944

Solubl Ürokinaz Reseptörü ve Akut Böbrek Hastalığı

GİRİŞ: Akut böbrek hastalığı (ABH) hastanede yatan bireylerin %2-5’inde görülür ve mortaliteyi önemli oranda etkiler. Her ne kadar günümüzde ABH nedenlerini ve altta yatan mekanizmaları iyi bilsek de, halen sınırlı sayıda tedavi seçeneği bulunmaktadır. Solubl ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörü (suPAR) glikoprotein yapıda bir reseptör olup normalde endotel hücreleri ve podositlerden düşük miktarda üretilir. Ayrıca monosit ve lenfosit gibi immün hücrelerin aktivasyonu sırasında da üretiminin arttığı bilinmektedir. Uzun süre yüksek miktarda suPAR’a maruz kalındığında podosit üzerinde yer alan integrinler aktive olur ve bu durum proteinüriye neden olur. Ancak suPAR’ın renal tübüler hücrelere etkileri net olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada koroner anjiografi, kardiyak cerrahi gibi prosedürler uygulanan ve yoğun bakımda (YB) izlenen hastalar gibi ABH gelişimi için yüksek riskli grupta; yüksek suPAR düzeylerinin ABH gelişimi ile ilişkili olup olmadığı değerlendirilmiştir. Daha sonra deneysel bir model ile suPAR ve ABH gelişimi arasındaki ilişki irdelenmiş ve suPAR’ın farmakolojik inhibisyonunun ABH gelişimini önlemedeki etkinliği tartışılmıştır.

METOD: eGFH hesabı kreatinin bazlı CKD-EPI formülü ile yapıldı. ABH tanımı KDIGO çalışma grubu kriterlerine göre prosedürden ya da YB’a kabülden 48 saat sonra kreatinin değerinde bazale göre 0.3 mgr/dl artış ya da 7. günde kreatinin değerinde bazale göre en az % 50 artış olarak tanımlandı.

Çalışmanın 2. bölümünde suPAR’ın ABH gelişim mekanizmalarında rolünü incelemek için oluşturulmuş hayvan deneyi yer aldı. Kontrol grubu olarak C57BL/6J wild tip fareler ve kontrast nefropati geliştirmek için de suPAR’ı aşırı sentez ettiği gösterilmiş transgenik fareler kullanıldı. 20 suPAR transgenik, 16 wild tip fareye intraperitoneal (i.p) iohexol uygulandı. Daha sonra bu fareler randomize olarak ayrılarak bir kısmına uPAR’ı bloke eden antikorlar, diğer kısmına ise aynı konsantrasyonda izotip IgG verildi. Bu farelerin serum kreatinin düzeyleri çalışıldı ve histopatolojik olarak böbrek dokusu incelendi.

Çalışmanın 3. bölümünde insan proksimal tübül (HK-2) hücreleri önce belli miktarda suPAR’a daha sonra da uPAR’ı bloke eden antikorlara maruz bırakıldı. Bu işlemler sonrasında HK-2 hücrelerindeki hücresel biyo-enerjetikler ve reaktif oksijen radikallerinin düzeyleri çalışıldı.

Primer sonlanım noktası 7. günde ABH gelişim riski iken, sekonder sonlanım noktası 90. günde ABH gelişimi ve ölüm oranıydı.

SONUÇLAR: Çalışmada koroner anjiografi uygulanan (EmCAB ve CASABLANCA kayıtlarında yer alan) 3827 hasta yer aldı. Prosedür sonrası ABH 318 (%8) hastada gelişti. ABH gelişenler, gelişmeyenlere göre daha yaşlı, diyabet (DM) ve kalp yetmezliğinin daha sık eşlik ettiği, bazal suPAR değerleri yüksek, bazal eGFH düşük, daha düşük miktarda kontrast madde alan ve koroner anjiografi sırasında girişim yapılan hastalardı (Tablo 1). Multivariate analizlerde; DM ve kalp yetmezliği öyküsü, düşük bazal GFH, yüksek suPAR düzeylerinin ABH gelişiminin bağımsız bir belirleyicisi olduğu görüldü. Hasatalar bazal suPAR düzeylerine göre 4 gruba ayrıldığında; en düşük (<2475 pg/mL) grupta ABH sıklığı %4 iken, en yüksek grupta (≥4184 pg/mL) %14 idi. suPAR düzeylerinin en yüksek olduğu grupta, düşük olduğu gruba göre ABH sıklığı 3.8 kat artmıştı (Şekil 1). Yüksek suPAR ve artmış ABH ilişkisinin bazal hasta özelliklerine gore düzenlenmiş ölçümler (model 2) ve bazal böbrek fonksiyonuna göre düzenlenmiş ölçümlerde (model 3) değişmediği gösterildi (Şekil 1). 90. günde suPAR düzeylerinin; ABH ya da ölümle ilişkili kombine sonuçların önemli bir belirleyicisi olduğu görüldü ( OR 2.29; % 95 CI, 1.71-3.06).

Kardiyak cerrahi uygulanan 250 hasta prosedür öncesi suPAR düzeylerine göre 4 gruba ayrıldığında; en yüksek grupta (≥ 5100 pg/mL) ABH sıklığı %40 iken; en düşük grupta (<2860 pg/mL) %16’idi. YB’da tedavi altında olan 692 hasta YB’a kabul edilirken ölçülen suPAR düzeylerine göre 4 gruba ayrıldığında; en yüksek grupta (≥ 9440 pg/mL) ABH sıklığı %53 iken, en düşük grupta (<5150 pg/mL) %15 idi. En yüksek suPAR düzeyi olan grubun, en düşük olan gruba göre ABH sıklığının 3.5-4 kat arttığı görüldü.

Deneysel hayvan modeli kısmında; bazal suPAR düzeyi yüksek olan SuPAR transgenik farelere kontrast madde uygulandıktan sonra wild tip farelere göre daha yüksek serum kreatinin değerleri izlenirken, ABH ile uyumlu histopatolojik değişikliklerin de daha şiddetli olduğu görüldü. Ayrıca şiddetli histopatolojik değişikliklerin olduğu suPAR transgenik farelere uPAR’ı bloke eden antikorlar verildiğinde, histopatolojik değişikliklerde belirgin düzelme gözlendi.

Çalışmanın 3. kısmında, HK-2 hücrelerine suPAR ilave edildiğinde, hücrelerin enerji gereksiniminin ve süperoksid üretiminin arttığı ve uPAR bloke eden antikorlarla da bu etkinin ortadan kalktığı görüldü.

TARTIŞMA: Günümüzde ABH’nı erken dönemde saptamak için kullanılan lipokalin, sistatin, KIM-1 gibi birçok belirteç ABH geliştikten sonra yükselmektedir. Ancak bu çalışma ile bazal suPAR düzeylerinin ABH gelişim riskini belirleyebileceği gösterilmiştir. suPAR’ın bu etkisi hücrelerde (özellikle mitokondri üzerinde) enerji gereksinimini artırmasına, podosit yüzeyinde bazı integrinlerin sentezine ve aktivasyonuna bağlanmıştır. Çalışmanın limitasyonları arasında kesitsel olması ve suPAR’ın KIM-1, lipokalin gibi diğer ABH belirteçleri ile karşılaştırılmaması sayılabilir. Sonuç olarak bu çalışma ile yüksek suPAR düzeylerinin, ABH gelişimine neden olan patogenetik mekanizmalar ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir.

Tablo 1. Koroner anjiografi uygulanıp işlem sonrası akut böbrek hastalığı gelişen hastaların gelişmeyenlere göre klinik ve demografik özelliklerinin karşılaştırılması

ÖZELLİKLER

ABH GELİŞMEYENLER

(n= 3509)

ABH GELİŞENLER

N= 318)

P DEĞERİ

Yaş (yıl)

66 ± 12

68 ± 12

< 0.001

Erkek Cinsiyet (n %)

2413 (69)

224 (70)

0.54

Afrikan-Amerikan (n %)

467 (13)

37 (12)

0.40

Vücut Kitle İndeksi

29 ± 6

30 ± 7

0.26

SİGARA İÇME (n %)

2314 (66)

196 (62)

0.12

TİP 2 DİYABET (n %)

1206 (34)

139 (44)

0.001

HİPERTANSİYON (n %)

2783 (79)

261 (82)

0.24

Myokard Enfaktüsü

Öyküsü (n %)

959 (27)

87 (27)

0.99

Kalp Yetmezliği Öyküsü (n %)

1147 (33)

135 (42)

< 0.001

Tahmini GFH

Ortalama

< 60 ml/dk/1.73 m²- (n %)

71 ± 22

1098 (31)

62 ± 22

157 (49)

< 0.001

< 0.001

Median suPAR Düzeyi

(İnter quartil range-pg/ml)

3162 (2451-4115)

3937 (2935-5070)

< 0.001

Koroner Girişim Yapilanlar (n %)

1905 (54)

143 (45)

0.001

Akut Myokard Enfaktüsü (n %)

449 (13)

47 (15)

0.10

Uygulanan Kontrast Maddenin

Median Olarak Volümü

(İnter Quartil Range-Ml)

157 (95-230)

136 (77-210)

0.002

Şekil 1. Hastaların Bazal suPAR Düzeylerine Göre Akut Böbrek Hastalığı Geliştirme Oranları

Hazırlayan: Doç.Dr. Gülay Koçak

Hayek SS, Leaf DE, Samman Tahhan A, et al. Soluble Urokinase Receptor and Acute Kidney Injury. N Engl J Med. 2020;382(5):416-426. doi:10.1056/NEJMoa1911481

Ciddi ANCA İlişkili Vaskülitte Plazmaferez ve Glukokortikoidlerin Etkinliği

ANCA ilişkili vaskülit ile ilgili 2015 yılında yayınlanan EUVAS (The European Renal Association and the European Vasculitis Society) güncelleme raporunda bu olgularda hızlı ilerleyen böbrek yetmezliği ve ciddi pulmoner hemoroji varlığında, plazmaferez tedavisi önerilmişti. Bununla birlikte bu konuda yapılan çalışmalar olgu serisi şeklinde, kanıt düzeyi düşük çalışmalardı ve etkinliğiyle ilgili çelişkili sonuçlar mevcuttu. Bu konuya cevap arayan PEXIVAS (Plasma Exchange and Glucocorticoid Dosing in the Treatment of Anti-Neutrophil Cytoplasm Antibody Associated Vasculitis) çalışması, bu konuda yapılmış literatürdeki en geniş ölçekli, çok merkezli ve randomize kontrollü çalışmadır. Michael Walsh ve arkadaşları tarafından NEJM’ de Şubat 2020’de yayınlanan PEXIVAS çalışmasında, ciddi ANCA ilişkili vasküliti (GFH<50 ml/dk veya diffüz pulmoner hemoraji) olan olgularda birincil olarak plazmaferezin etkileri, ikincil olarak da standart doz steroid ile azaltılmış dozda steroidin hasta sonlanımları üzerine etkileri incelenmiştir. Çalışmanın primer sonlanım noktası, tüm nedenlere bağlı mortalite veya son dönem böbrek yetmezliğine gidiş olarak belirlenmiştir. Çalışma 704 hasta, 95 merkez ve 16 ülkeyi kapsayan ve 7 yıl takip süresi olan bir çalışmadır. Çalışmada; plazmaferez alan grupta 14 gün boyunca toplam 7 defa 60 ml/kg albuminle plazmaferez yapıldı. Hastalara indüksiyon tedavisi olarak siklofosfamid ya da rituximab tedavisi planlandı. Steroid tedavisi için tüm olgulara 1 ila 3 gün boyunca pulse steroid (maksimum kümülatif doz 1-3 gram olacak şekilde) verildi. Doz azaltılmış olan grupta, 2. haftadan itibaren standart gruba göre steroid dozları %50 azaltıldı. Altıncı ayda kümülatif steroid dozları ise % 60 daha düşük tutuldu. Yirmi ikinci haftadan sonra her iki grupta steroid dozu 5 mg’a düşürüldü. Elli ikinci haftaya kadar bu dozda devam edildi. (Bu süreden sonra steroid dozları araştırmacılar tarafından belirlendi). Sonuçlara bakıldığında; primer sonlanım, plazmaferez grubunda 352 hastada % 24.8 iken, kontrol grubunda 352 hastada %31 olarak saptandı (p=0.27). Steroid gruplarında ise primer sonlanım oranları standart grupta %29.1 iken doz azaltılmış grupta %30.3 olarak saptandı (p:NS). Bu bulgular Şekil 1 de verilmiştir. Alt grup analizlerinde ve sekonder sonlanımlarda da istatistiki olarak anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo 1). Birinci yıldan önce ciddi enfeksiyonlar steroid dozu azaltılmış grupta daha düşük saptandı (Rölatif risk: 0.69; 95% CI, 0.52-0.93).

Sonuç olarak bu çalışmada, ciddi ANCA ilişkili vaskülitte standart tedaviye ek olarak plazmaferez tedavisi yapmanın ek yarar sağlamadığı ortaya konuldu. Aynı zamanda tedavi protokolünde steroid doz azaltımının, standart steroid tedavisinden etki bakımından farklı olmadığı tespit edildi.

Şekil 1. Plamaferezin ve Steroid Rejiminin Primer Sonlanımlar Üzerine Etkisi

Tablo 1. Plamaferezin ve Steroid Rejiminin Sekonder Sonlanımlar Üzerine Etkisi

Hazırlayan: Doç. Dr. Erhan Tatar

Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2020;382(7):622-631. doi:10.1056/NEJMoa1803537

Membranöz Nefropatinin Genetik Mimarisi ve Non-invaziv Tanıyı İyileştirme Potansiyeli

Membranöz Nefropati (MN), 30 ila 50 yaş arasında yüksek insidansa sahip, nefrotik sendromla ortaya çıkan böbrek yetmezliğinin nadir görülen otoimmün bir nedenidir . Antenatal MN'deki nötral endopeptidaz ve yetişkin MN'teki anti-fosfolipaz A2 reseptör (PLA2R) antikorlarının keşfi, MN'nin, podosit antijenlerine karşı gelişen bir otoantikor hastalığı olarak sınıflandırılmasını sağlamıştır. Birçok çalışmada, primer MN vakalarının ~% 60-70'inde PLA2R'ye karşı otoantikorların ve % 3-5 vakada da thrombospondin type 1 domain-containing 7A antikorları gösterilmiştir. Daha önce yapılan çalışmada (önceki GWAS), 75 Fransız, 146 Hollandalı ve 335 İngiliz MN vakasında, antijeni kodlayan HLA bölgesi ve PLA2R1 lokusu arasında bir ilişki bulunmuş ve genetik varyasyonun, PLA2R oto-antijeninin immünojenitesini ve / veya ekspresyon seviyesini, ek olarak da bu polimorfizmin belirli HLA haplotiplerine sahip kişilerde anti-PLA2R otoantikorlarının üretimini kontrol ettiği gösterilmiştir. Ancak spesifik aleller düşük çözünürlüklü arraylerle genotiplenmiş olup, yüksek çözünürlükte eşleştirilmemiştir.

Burada özetlenen GWAS (Genome-Wide Association Study ) çok merkezli, primer MN ile yeni genomların ilişkisini inceleyen, Doğu Asya ve Avrupalı toplam 12.820 kişi (3782 biyopsi ile tanı konmuş MN hastası ve 9.038 kontrol) ile gerçekleştirilen bir çalışmadır. Çalışmanın Avrupa kohortuna Türkiye'den de bir çok merkez (254 hasta, 336 kontrol olmak üzere toplam 590 vaka ile) dahil edilmiştir.

Bu çalışmada, daha önce bildirilmemiş iki yeni lokus [ NFKB1 (rs230540, OR = 1.25, P = 3.4 × 10−12) ve IRF4 (rs9405192, OR = 1.29, P = 1.4 × 10−14)] ve PLA2R1 lokus haritası (rs17831251, OR = 2.25, P = 4.7 × 10 −103) keşfedilmiştir. Bunun yanında üç klasik HLA alelinin [Doğu Asyalılarda DRB1 * 1501 (OR = 3.81, P = 2.0 × 10−49), Avrupalılarda DQA1 * 0501 (OR = 2.88, P = 5.7 × 10−93) ve her iki etnik grupta da DRB1 * 0301 (OR = 3.50) , P = 9.2 × 10−23 ve OR = 3.39, P = 5.2 × 10−82) ] hastalıkla ilişkisi ve soylara özgü etkileri rapor edilmiştir. GWAS'da bulunan gen lokuslarının Doğu Asyalılarda hastalık riskinin% 32'sini ve Avrupalılarda% 25'ini açıkladığı ve serum anti-PLA2R antikor negatif olan vakaların % 20-37'sinde primer MN için tanı sağladığı görülmüştür.

NFKB1 ve IRF4'ü kodlayan yeni lokuslar: 4q24 lokusu, NF-κB transkripsiyonel kompleksini kodlayan NFKB1 genini içerir. NF-κB'nin pro-enflamatuar etkileri ile uyumlu olarak, bu gen lokusundaki MN risk haplotipi varlığı, yüksek lökosit sayısı, ülseratif kolit ve primer biliyer kolanjit riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir (Şekil). NFKB1 geni, insan podositlerinde, insan glomerüler ve tübüler epitel hücre kültürlerinde eksprese edilir.

Bu çalışma otoimmün hastalıklar ve MN'nin genetik mimarisine ilişkin önemli bilgiler vermektedir. İlk olarak, inflamasyon regülasyonunu kodlayan ve MN için büyük etkileri olan iki yeni transkripsiyonel genom lokusu (NFKB1 ve IRF4) keşfedilmiştir. Bu durum, primer MN'de NF-κB yolunun rolünü de vurgulamıştır. İkinci olarak, çalışma kohortunun bi-etnik oluşu sayesinde, HLA lokusunun etnik-ırksal kökene özgü etkileri tanımlanmıştır. Doğu Asyalılarda, DRB1 * 1501; Avrupalılarda DQA1 * 0501 ve her iki etnik grupta DRB1 * 0301 önemli bir risk alelleridir. Bu bulgular Doğu Asyalı ve Avrupalılarda anti-PLA2R yanıtını başlatmak için T hücrelerine farklı epitopların sunulduğunu göstermektedir.

Şekil: MN lokuslarının pleiotropik etkileri ve klinik korelasyonları.

MN ile ilgili tek bir lokus özellikleri sarı renkte; çoklu lokus özellikleri turuncu renkte gösterilmiştir. Ok kalınlığı aleller arasındaki korelasyon ile orantılıdır. SNP:Tek nükleotid polimorfizmi, IBD: inflamatuar bağırsak hastalığı, ülseratif kolit (UC) ve Crohn hastalığı (CD); PBC: Primer Biliyer Skleroz, GFR : Glomerüler Filtrasyon Hızı, KLL: Kronik Lenfositik Lösemi, HBV: Hepatit B virüsü .

Bir başka gözlem, MN için önemli risk lokusu olan dört genomun (PLA2R1, IRF4, NFKB1 ve HLA) inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) riski üzerinde de önemli bir etkiye sahip olduğudur. Bu gözlem, İBH ve MN arasında ortak patojenik mekanizmayı düşündürmektedir. MN'nin hedefe yönelik bir tedavi olmadan, yetim bir hastalık gibi kaldığı düşünüldüğünde, İBH tedavisi için yeni geliştirilmekte olan antiinflamatuar ajanların, ortak patojenik mekanizma üzerinden, MN tedavisi için de konumlandırılması iyi bir fırsat olabilir.

Sonuç olarak, bu çalışmada, daha önce bildirilmemiş iki yeni gen lokusu keşfedilmiş ve bulunan gen lokuslarının Doğu Asyalılardaki hastalık riskinin % 32'sini, Avrupalılardaki hastalık riskinin de % 25'ini açıkladığı ve serum anti-PLA2R antikor negatif olan vakaların % 20-37'sinde primer MN için tanı sağladığı görülmüştür. Bu çalışma, MN'nin sıra dışı genetik mimarisini ortaya çıkarmıştır. GWAS lokuslarına dayanan basit bir genetik risk skoru hesaplaması, anti-PLA2R ELISA testi ile birleştirilerek yapılacak olan kombine genetik-serum testi, üstün özelliklere sahip bir tanı testi olacak ve düşük duyarlılık riskini azaltacaktır.

Hazırlayan: Prof. Dr. Sena Ulu

The genetic architecture of membranous nephropathy and its potential to improve non-invasive diagnosis. Jingyuan Xie, Lili Liu, Nikol Mladkova, Yifu Li, Hong Ren, Weiming Wang, Zhao Cui, Li Lin, Xiaofan Hu, Xialian Yu, Jing Xu, Gang Liu, Yasar Caliskan, Carlo Sidore, Olivia Balderes, Raphael J. Rosen, Monica Bodria, Francesca Zanoni, Jun Y. Zhang, Priya Krithivasan, Karla Mehl, Maddalena Marasa, Atlas Khan, Fatih Ozay, Pietro A. Canetta, Andrew S. Bomback, Gerald B. Appel, Simone Sanna-Cherchi, Matthew G. Sampson, Laura H. Mariani, Agnieszka Perkowska-Ptasinska, Magdalena Durlik, Krzysztof Mucha, Barbara Moszczuk, Bartosz Foroncewicz, Leszek Pączek, Ireneusz Habura, Elisabet Ars, Jose Ballarin, Laila-Yasmin Mani, Bruno Vogt, Savas Ozturk, Abdülmecit Yildiz, Nurhan Seyahi, Hakki Arikan, Mehmet Koc, Taner Basturk, Gonca Karahan, Sebahat Usta Akgul, Mehmet Sukru Sever, Dan Zhang, Domenico Santoro, Mario Bonomini, Francesco Londrino, Loreto Gesualdo, Jana Reiterova, Vladimir Tesar, Claudia Izzi, Silvana Savoldi, Donatella Spotti, Carmelita Marcantoni, Piergiorgio Messa, Marco Galliani, Dario Roccatello, Simona Granata, Gianluigi Zaza, Francesca Lugani, GianMarco Ghiggeri, Isabella Pisani, Landino Allegri, Ben Sprangers, Jin-Ho Park, BeLong Cho, Yon Su Kim, Dong Ki Kim, Hitoshi Suzuki, Antonio Amoroso, Daniel C. Cattran, Fernando C. Fervenza, Antonello Pani, Patrick Hamilton, Shelly Harris, Sanjana Gupta, Chris Cheshire, Stephanie Dufek, Naomi Issler, Ruth J. Pepper, John Connolly, Stephen Powis, Detlef Bockenhauer, Horia C. Stanescu, Neil Ashman, Ruth J. F. Loos, Eimear E. Kenny, Matthias Wuttke, Kai-Uwe Eckardt, Anna Köttgen, Julia M. Hofstra, Marieke J. H. Coenen, Lambertus A. Kiemeney, Shreeram Akilesh, Matthias Kretzler, Lawrence H. Beck, Benedicte Stengel, Hanna Debiec, Pierre Ronco, Jack F. M. Wetzels, Magdalena Zoledziewska, Francesco Cucca, Iuliana Ionita-Laza, Hajeong Lee, Elion Hoxha, Rolf A. K. Stahl, Paul Brenchley, Francesco Scolari, Ming-hui Zhao, Ali G. Gharavi, Robert Kleta, Nan Chen, Krzysztof Kiryluk

Nat Commun. 2020; 11: 1600. doi: 10.1038/s41467-020-15383-w


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV