Sayı 19, Mart 2020
Kadavra Vericili Böbrek Transplantasyonu Yapılan ve Gecikmiş Greft Fonksiyonu Bulunan Böbrek Alıcılarında Steroidin Erken Dönemde Kesilmesi

Böbrek transplantasyonu alıcılarında steroidin erken dönemde kesilmesi (ESK); kabul edilebilir klinik sonuçlarla ilişkili olup, steroidin uzun dönemdeki yan etkilerinden korunulması için tercih edilen bir idame immünsupresif tedavi yöntemidir. Ancak; gecikmiş greft fonksiyonu (GGF) bulunan alıcılarda, ESK konusunda göz önünde bulundurulan risk/fayda denklemini etkileyebilecek yetersiz bir bilgi söz konusudur.

Amerika’da kadavra donörlü renal nakillerde yaklaşık %30 oranında ESK tercih edilmektedir. Önceki çalışmalarda ESK’nin akut rejeksiyon ve greft yetmezliği üzerine minimal veya hiç etkisi olmadığı gösterilirken, steroide bağlı diyabet gelişimi, dislipidemi ve fraktür gibi yan etkilerin azaldığı gösterilmiştir. Ancak ESK’nın risk ve fayda denklemi renal alıcının bireysel özelliklerine göre farklılık gösterebilmektedir. Özellikle yüksek immünolojik riskli renal alıcılarda ESK yeterli immünsupresyonun sağlanamamasına neden olabilir. GGF ile gelişen suboptimal greft ortamı akut rejeksiyon ve greft yetmezliği riskini artırır. Bu nedenle GGF’ de sürekli steroid tedavisi (SST) ile ESK karşılaştırıldığında, SST’nin ESK’dan daha üstün olabileceği düşünülebilir. Diğer yandan GGF fizyopatolojisinde immün yanıttan çok iskemi reperfüzyon hasarı suçlanır. Bu düşünce ile ESK kararı için GGF varlığı bağlayıcı olmayabilir. Literatürde GGF’nin ESK veya SST ile ilişkisini gösteren bir çalışma yoktur.

Bu çalışmada 2005 ve 2017 yılları arasında kadavra vericiden böbrek transplantasyonu gerçekleştirilmiş olan 110.019 yetişkin alıcı incelenmiştir. On sekiz yaş üstü idame tedavide takrolimus ve mikofenolat mofetil kullanan hastalar çalışmaya alınmıştır. Hastalar, taburcu olurken erken steroid kesilen hastalar (ESK) ve sürekli steroid tedavisi (SST) alan hastalar olarak tanımlanmıştır. Çalışmada nakil sonrası ilk haftada diyalize giren hastalar GGF olarak tanımlanırken, GGF olmaması erken greft fonksiyonu (EGF) olarak tanımlanmıştır.

Çalışmanın bulgularını incelediğimizde böbrek transplantasyon alıcılarının toplamda %29,2'sinde ESK gerçekleştirilmiştir. 110.019 hastadan 27.608 (%25.1) hastada GGF mevcut olup; GGF hastalarından 7083 hastada ESK yapılırken, 20.525 hastada SST uygulanmıştır. Çalışmada 82.411 hastada EGF mevcut olup; EGF hastalarından 25.032 hastada ESK yapılırken, 57.379 hastada SST uygulanmıştır. Görüldüğü gibi GGF bulunan alıcılarda ESK uygulanma oranı daha düşüktür [Düzeltilmiş odds ratio (dOR)=0.600.670.75].

ESK; EGF olan alıcılar arasında hem iyi hem de kötü klinik sonuçlarla ilişkiliyken, GGF bulunan alıcılar arasında ise sadece kötü klinik sonuçlarla ilişkiliydi. Erken dönemde steroidin kesilmesi;Tablo 1’ de görüldüğü gibi artmış akut rejeksiyon (dOR= 1.091.161.23) ve hafif artmış greft yetmezliği [düzeltilmiş hazard ratio (dHR)=1.011.061.12] ile ilişkili bulunmasına rağmen EGF olan alıcılarda ise azalmış mortalite (dHR= 0.860.890.93) ile ilişkili bulunmuştur. GGF gelişen alıcılar arasında, ESK rejeksiyonda benzer bir artışla (dOR=1.12; 95% güven aralığı, 1.02-1.23), greft yetmezliğinde daha belirgin bir artışla (dHR=1.16; 95% güven aralığı, 1.08-1.26) ve mortalitede azalma olmamasıyla ilişkili bulunmuştur (dHR=1.00; 95% güven aralığı, 0.94-1.07). GGF-ESK etkileşimi tablo1’de görüldüğü gibi greft yetmezliği (p=0,04) ve mortalite (p=0,003) için istatistiksel olarak anlamlı iken, rejeksiyon için anlamlı bulunmamıştır (p=0,6).

Yani GGF olup olmaması ESK yapılanlarda akut rejeksiyon sonuçlarını değiştirmiyordu. Ancak GGF’ de ESK yapılırsa greft yetmezliği ve ölüm daha fazla idi. Ölüm nedenleri incelendiğinde kardiovasküler ölüm daha fazla iken infeksiyon, malignensi ve diğer nedenlere bağlı ölümler arasında fark yoktu. Bu çalışmanın bulgularına göre GGF’ li renal alıcıda ESK’nın zararlı etkileri vardı. Alıcıda EGF varsa ESK greft yetmezliğini arttırırken ölümü azaltmakta, alıcıda GGF varsa ESK greft yetmezliğini yine artırırken ölüme etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Yani bu çalışma bulgularına göre GGF’nin ESK’nin risk yarar dengesini risk tarafına doğru bozduğunu söyleyebiliriz.

Tablo 1. Kadavra Böbrek Alıcılarında Steroidin Erken Dönemde Kesilmesinin, Gecikmiş Greft Fonksiyonu Durumuna Göre Klinik Sonuçlarının Karşılaştırılması: GGF-ESK etkileşimi

KLNİK SONUÇLAR

SST yerine ESK

EGF

(n=82,411)

GGF

(n=27,608)

p

Akut Rejeksiyon (1 yıl)

1.091.161.23

1.02 1.12 1.23

0,6

Greft Yetmezliği

1.011.06 1.12

1.08 1.16 1.26

0,04

Tüm nedenlere bağlı ölüm

0.860.890.93

0.94 1.00 1.07

0.003

Kardiovasküler hastalıklara bağlı ölüm

0.740.820.92

0.92 1.08 1.26

0.004

Enfeksiyona bağlı ölüm

0.650.750.86

0.67 0.82 1.00

0.5

Maligniteye bağlı ölüm

0.860.991.13

0.77 1.01 1.31

0.9

Diğer nedenlere bağlı ölüm

0.921.011.11

0.91 1.06 1.23

0.5

(Akut Rejeksiyon için dOR, diğer klinik sonuçlar için dHR verilmiştir)

Hazırlayan: Doç. Dr. Ebru Gök Oğuz, 2.02.2020

(Bae S, Garonzik Wang JM, Massie AB, Jackson KR, McAdams-DeMarco MA, Brennan DC, Lentine KL, Coresh J, Segev DL. Early Steroid Withdrawal in Deceased-Donor Kidney Transplant Recipients with Delayed Graft Function. J Am Soc Nephrol. 2020 Jan;31(1):175-185)

Majör Kardiyovasküler Hastalık Nedeniyle Hastaneye Yatış ve Son Dönem Böbrek Yetmezliği Gelişim Riski

Kardiyorenal sendromlar; tanımlamaları ve uzun dönemdeki etkileri, günümüzde halen üzerinde çalışılmakta olan bir konudur. Daha önce yapılan çalışmalarda kronik böbrek hastalarında (KBH) kardiyovasküler hastalık (KVH) riskinin arttığı gösterilmiştir. Ancak kardiyovasküler hastalıkların uzun dönemde son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) neden olup olmadığı konusunda yapılan çalışmalar yetersiz kalmıştır. Ishigami ve ark. Şubat 2020’de JASN’de yayınlanan yazılarında; her bir majör kardiyovasküler hastalığın subtiplerinin (Kalp yetmezliği, atrial fibrilasyon, koroner arter hastalığı ve inme) sonradan gelişen SDBY için bağımsız birer risk faktörü olabileceği hipotezinden yola çıkarak, sonradan SDBY gelişimi ile majör KVH nedeniyle hastaneye yatış insidansının ilişkisini, Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) çalışmasındaki verileri kullanarak araştırmışlardır.

ARIC çalışması, 1987-1989 yıllarında Amerika Birleşik Devletlerindeki 4 toplulukta (Kuzey Carolina, Minneapolis, Minnesota ve Washington) kayıt edilen, 45-64 yaşlarındaki 15.792 bireyin dahil edildiği prospektif bir kohort çalışmasıdır. Bu çalışmanın verileri değerlendirildiğinde; ortalama 17.5 yıllık takip boyunca, KVH alt tiplerinden en az biri nedeniyle yatan hasta sayısı 2598 (%29) olup, 210 (% 2.3) hastada SDBY gelişmiştir (KVH sonrası n:134 ve KVH olmaksızın n:76). Majör KVH’lar arasında, en sık görülen KVH alttipleri kalp yetmezliği (1269 vaka) ve atriyal fibrilasyon (1337)’dur. Resim, takip sonundaki SDBY durumunun KVH alt tiplerine göre paternini göstermektedir. SDBY’ li 210 birey arasından %36 sında SDBY’ den önce KVH gelişmemişti. SDBY olmayan 8837 birey arasından, takipleri boyunca %72 sinde herhangi bir KVH gelişmemişti, %13 ünde mevcut kalp yetmezliği vardı ve %15 inde ise kalp yetmezliğinden başka bir ya da daha fazla KVH mevcuttu.

Resim. KVH alt tiplerine göre SDBY gelişimi

Majör KVH’larla hastaneye yatırılan hastalar çoğunlukla daha yaşlı, siyahi ırktan, hipertansif, diyabetik, daha düşük eğitim seviyeli, daha düşük e-GFR’li, daha düşük HDL’li ve daha yüksek VKİ’li idi. Takip sonunda SDBY gelişen bireylerin ise daha yaşlı, siyahi ırktan, hipertansif, diyabetik, daha yüksek VKİ’li ve daha düşük eğitimli ve daha düşük e-GFR’ye sahip bireyler olduğu görüldü. KVH alt tiplerinden SDBY gelişme riski en yüksek olan kalp yetmezliği idi (HR, 22.91; %95 CI, 17.13-30.64 ), ardından koroner arter hastalığı (HR, 4.91;%95 CI, 3.42-7.03), atrial fibrilasyon (HR, 4.21;%95CI, 2.99-5.93) ve inme (HR, 2.27;%95CI, 1.35-3.8) geliyordu. Kalp yetmezliği olan hastalar, korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezlikli hastalar ve azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezlikli hastalar olarak ayrı ayrı analiz edildiğinde; risk sayısal olarak, korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezlikli hastalarda daha yüksek idi.

Sonuç olarak, majör kardiyovasküler hastalıklar, böbrekle ilgili risk faktörlerinden bağımsız bir şekilde SDBY ile ilişkilidir. Özellikle kalp yetmezliği ve SDBY arasında çok sıkı bir ilişki bulunmaktadır. Korunmuş ve azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğinin SDBY’ ye potansiyel olarak belirgin katkısının belirlenmesi için yeni araştırmalar gerekmektedir. Bu çalışma kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde böbrek hastalıkları yönetiminin ve izleminin önemini vurgulamaktadır.

Hazırlayan: Doç.Dr. Özkan Güngör, 21.02.2020

(Incident Hospitalization with Major Cardiovascular Diseases and Subsequent Risk of ESKD: Implications for Cardiorenal Syndrome. Ishigami J, Cowan LT, Demmer RT, Grams ME, Lutsey PL, Carrero JJ, Coresh J, Matsushita K. J Am Soc Nephrol. 2020 Feb;31(2):405-414. doi: 10.1681/ASN.2019060574)

Kronik Böbrek Hastalığında En Uygun ve Güvenilir Sodyum Bikarbonat Dozu Nedir?

JASN Ocak 2020’de yayınlanan, ABD'deki on klinik bölgede yürütülen paralel gruplu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bu çalışmada; iki farklı dozdaki oral sodyum bikarbonat (NaHCO3)’ın kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalarda güvenirliği, tolere edilebilirliği, uyumu ve farmakodinamiği değerlendirilmiştir.

Metabolik asidoz, KBH hastalarının yaklaşık %15'inde görülen bir komplikasyondur. Daha önceki çalışmalar, metabolik asidozun kemik mineral kaybına katkıda bulunduğunu ve iskelet kası katabolizmasına yol açtığını göstermiştir. Bu bulgulara dayanarak, klinik uygulama kılavuzları, KBH hastalarında metabolik asidozun oral alkali ile tedavi edilmesini önermektedir. Daha yakın zamanlarda, küçük örneklem boyutlarına sahip çalışmalardan elde edilen sonuçlar, metabolik asidoz tedavisinin böbrek fonksiyon progresyonunu yavaşlattığını göstermiştir. Ayrıca, hipertansif KBH'daki çalışmaların sonuçları, alkali tedavisinin normal serum bikarbonat konsantrasyonlu hastalarda bile böbrek fonksiyonunu koruyabileceği hipotezini desteklemektedir. Bu bulgu potansiyel olarak önemlidir, çünkü KBH'li çoğu hastada belirgin metabolik asidoz yoktur ve mevcut uygulama standartlarına göre oral alkali ile tedavi edilmez. Bu gözlemler, alkali tedavisinin daha geniş KBH popülasyonuna fayda sağlayabilme olasılığını arttırmaktadır. Bununla birlikte, KBH hastaları arasında NaHCO3 tedavisinin sıvı tutulması, hipertansiyon ve kalp yetmezliği riski gibi olumsuz sonuçları olabilir.

“Oral NaHCO3 tedavisi, serum bikarbonat konsantrasyonu normal olduğunda bile, KBH'de böbrek fonksiyonunu koruyabilir” hipotezini test eden faz-3 çalışmalarında kullanılacak en uygun doz belirsizdir. KBH’da normal serum bikarbonat düzeylerinde, oral NaHCO3 tedavisi ile ilgili randomize kontrollü çalışma yoktur. Bu çalışmada; serum bikarbonat düzeyi 20-28 meq/L ve eGFH 20-44 ml/dakika/1,73 m2 olan veya eGFH 45-59 olup idrar albumin/kreatinin oranı (AKO) ≥50 mg/g olan yetişkin KBH hastalarında 28 hafta boyunca 0,5 meq/kg (düşük doz-DD) ve 0,8 meq/kg (yüksek doz-YD) (kg: yağsız vücut ağırlığı) iki ayrı dozda oral NaHCO3 verilmiştir.

Çalışmaya toplam 194 KBH’lı alınmış olup, hastaların 90’ına YD-NaHCO 3, 52’sine DD-NaHCO3 ve 52’sine de plasebo verilmiştir. 28 hafta tam doz alanların oranı YD-NaHC03 grubunda %87, DD-NaHC03 grubunda %96 ve plaseboda %87 saptanmıştır (primer hedef değerlerde ve gruplar arasında fark yok). Ortalama eGFH 36 ± 9 ml/dk/1,73 m 2, serum bikarbonat 24 ± 2 meq/L ve medyan (IQR) AKO 181 (25-745) mg/g saptanmıştır. Her iki doz da kan basıncı, ağırlık veya serum potasyumunda önemli değişiklikler olmaksızın iyi tolere edilmiştir. Olumsuz-advers olay ve hastaneye yatış oranları gruplar arasında benzer bulunmuştur. 28 haftanın sonunda, DD-NaHC03 ile karşılaştırıldığında, YD-NaHC03 grubunda ortalama idrar amonyum atılımı %25 daha düşük ve serum bikarbonat konsantrasyonu 1,3 meq/L daha yüksek saptanmıştır. Bununla birlikte, ortalama AKO düşük doz grubunda %12, yüksek doz grubunda %30 artmış olarak bulunmuştur. eGFH’da gruplar arasında bir değişiklik olmamıştır. İdrar pH'sındaki artış miktarı, her iki NaHC0 3 dozu arasında benzer saptanmıştır.

Bu farmakodinamik bulgular, yüksek doz NaHCO3'ün KBH progresyonunu yavaşlatma üzerindeki etkisini değerlendiren çalışmalarda test etmek için daha iyi bir seçenek olabileceğini düşündürmektedir. Gözlemsel çalışmalardan elde edilen sonuçlar, normal aralık içinde daha yüksek serum bikarbonat konsantrasyonlarının daha iyi böbrek ve hasta sağkalımı ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Bu çalışmada kullanılan yüksek doz, serum bikarbonat konsantrasyonu üzerinde, düşük dozdan daha büyük bir etkiye sahipti, bu da daha yüksek dozun, gelecekteki çalışmalarda kullanıldığında klinik sonuçların iyileştirilmesinde daha etkili olabileceğini düşündürmektedir. Ek olarak, amonyak, tübülointerstisyel fibrozisi arttıran, böbrek içindeki alternatif kompleman yolunu aktive eder. Varsayımsal olarak, yüksek dozun kullanılmasından kaynaklanan amonyak seviyelerindeki daha büyük bir azalma da böbrek üzerinde daha olumlu bir etkiye sahip olabilir.

Çıkarım ve Sonuç: KBH'nin ilerlemesinin önlenmesi bir öncelik olmaya devam etmektedir. Böbrek fonksiyon kaybını önlemek veya önemli ölçüde yavaşlatmak için mevcut tedavilerin sayısı sınırlıdır. Umut verici tedavileri değerlendirmek için ek klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu çalışma, iki farklı doz NaHC0 3'ün güvenirliğini, tolere edilebilirliğini, uyum ve farmakodinamik yanıtını değerlendiren ilk çalışmadır. Bununla birlikte, çalışmanın nispeten kısa süreli olması, çeşitli dozlarda oral bikarbonatın uzun süreli etkinliği ve güvenirliği konusunda kesin sonuçları etkileyebilir. Şiddetli konjestif kalp yetersizliği olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Oral NaHCO3 dozlarının bu özelliklere sahip hastalarda güvenli olup olmadığı belirsizdir. Yüksek dozun önceki çalışmalardan farklı olarak AKO’yı arttırdığı saptanmıştır. Bunun nedenine tam bir açıklık getirilememiştir. Bu bulgular, NaHCO 3'ün KBH progresyonu üzerindeki etkisini değerlendiren gelecekteki klinik çalışmalarda doz seçimine rehberlik etmek için önemli ön veriler sağlayabilir.

Hazırlayan: Doç.Dr.Zeki Aydın, 01.02.2020

(Raphael KL, Isakova T, Ix JH, Raj DS, Wolf M, Fried LF, Gassman JJ, Kendrick C, Larive B, Flessner MF, Mendley SR, Hostetter TH, Block GA, Li P, Middleton JP, Sprague SM, Wesson DE, Cheung AK.A Randomized Trial Comparing the Safety, Adherence, and Pharmacodynamics Profiles of Two Doses of Sodium Bicarbonate in CKD: the BASE Pilot Trial. J Am Soc Nephrol. 2020 Jan;31(1):161-174. doi: 10.1681/ASN.201903028)

Primer Membranöz Nefropatide PLA2R-Antikor Yanıtı Anlayışımızı İncelemek

M tipi fosfolipaz A2 reseptörünün (PLA2R) 10 yıl önce membranöz nefropatide (MN) majör otoantijen olarak tanımlanmasıyla birlikte, primer MN' de dolaşımdaki PLA2R' ye karşı gelişen otoantikorların (PLA2R-ab) klinik faydası geliştirilmiş ve birçok çalışma ile genetik ve patofizyolojik temelleri açıklanmaya başlamıştır. Her bir adım ilerlediğimizde, bu büyüleyici otoimmün hastalığın araştırılması için yeni yollar ve yeni sorular da ortaya çıkmaya başlamıştır.

JASN bu ayki sayısında bu konuyla ilgili iki makale yayınladı. Bunlardan birincisi, Reinhard ve ark. tarafından yapılan çalışma olup, bu çalışma ile, PLA2R içinde; kötü prognozla ilişkili olduğu düşünülen yeni epitop içeren bölgelerin incelendiği bir çalışmaydı. İkinci makale, Burbelo ve ark. tarafından yapılan bir çalışmaya aitti. Savunma Bakanlığı Serum Deposu (DoDSR) analiziyle acemi erlerden alınan örneklerin incelendiği bu çalışma ise, MN' nin klinik teşhisi öncesindeki PLA2R-ab' nın doğal seyri ile ilgili bir bakış sağlamış oldu.

Öncelikle PLA2R epitoplarının (antijenin antikora ve B hücrelerine bağlanan kısmı) keşfini tekrar inceleyelim. PLA2R 10 adet hücre dışı alana sahiptir: Bir N-terminal sistein bakımından zengin alan (Ricin B alanı olarak da adlandırılan CysR), bir fibronektin tip 2 alanı ve 8 tane de CTLD1-8 olarak adlandırılan C tipi lektin benzeri alan. Seitz-Polski ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, antikor spesifitesinin hastalarda MN' nin şiddetini etkilediği bulunmuştur. Sadece anti-CysR bulunan hastaların kendiliğinden iyileşme olasılığı daha yüksekken, CTLD1 ve / veya CTLD7 bulunan hastalarda daha fazla proteinüri ve son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) ilerleme yatkınlığı daha yüksek bulunmuştur. Dikkat çeken bir nokta da, anti-CysR bulunan hastalar, daha yüksek genel PLA2R-ab titrelerine sahip olma eğilimindeydi. Bu yazının konusu olan, Reinhard ve ark.’nın güncel makalesinde, ilk örneklerin diyagnostik böbrek biyopsisinden sonraki 6 ay içinde alındığı, PLA2R-ab için seropozitif olan 150 hasta değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 54 ay süreyle klinik remisyon açısından takip edilmiştir. Daha önceki çalışmalara göre daha büyük olan bu prospektif kohort analizinde, daha önce bildirilen çalışmalardan farklı olarak antikor epitop spesifitelerinin çok önemli olmadığı, toplam PLA2R-ab düzeyinin, diğer epitop spesifitelerinin varlığı veya titresine göre daha önemli olduğu ve klinik remisyonu öngördüğü saptanmıştır. Epitopları tanımlamak kavramsal olarak basit olsa da, standart olarak tespit edilmesi ve klinik olarak anlamlı olanlarda da sensitivitenin belirlenmesi teknik olarak zordur. Her bir potansiyel epitopun yapısal durumu veya erişilebilirliği, ekspresyonu, protein stabilitesi, denatüre edici koşulların varlığı (örn, Western blot) ve proteinin substrata bağlandığı yöntemdeki farklılıklara göre değişebilir. Üstelik testin duyarlılığının arttırılması, sonuçla alakasız veya çapraz reaktif epitopların saptanması riskini de artırabilir.

Diğer çalışma Burbelo ve ark. tarafından askeri personelden DoDSR örnekleri alınarak yapılmıştır. Çalışmada, biyopsi ile onaylanmış primer MN' den önce mevcut en az bir serum örneği bulunan, 134 vaka retrospektif olarak incelenmiş ve önceden var olan PLA2R-ab' nın klinik tanıdan önce herhangi bir noktada tespit edilip edilemeyeceği araştırılmıştır. Çalışmanın retrospektif oluşundan kaynaklanan bazı sorunlara rağmen, çalışmada, PLA2R-ab' nın sıklıkla tanıdan önceki 1 yıl içinde ortaya çıktığını gösteren önemli kanıtlar bulunmuştur. Çalışmada, ilk pozitif örnekten biyopsiye kadar geçen ortalama süre 274 gün olarak belirlenmiştir. Bu sonucun bir anlamda şaşırtıcı olmadığını söyleyebiliriz çünkü bildiğimiz üzere, tekrarlayan MN' de bir allogreft dolaşımdaki PLA2R-ab ile bir alıcıya nakledildiğinde, klinik hastalığın ortaya çıkması 1 yıl kadar sürebilir. Ancak, PLA2R-ab’nin bazen ilk biyopsi tanısından yıllar (dekatlar) önce tespit edilebiliyor olması şaşırtıcı olmuştur. Hipoalbuminemi ve subnefrotik proteinüri atakları gibi klinik bulgularla saptanan korelasyon, bu uzak dönem seropozitifliğin, klinik tablo tam oluşmadan yıllar önce olup kendiliğinden düzelen, subklinik alevlenme dönemlerini temsil ettiği düşünülmüştür.

Bu bulguların genel olarak önemi nedir? MN' nin nadir görülmesi ve tespit edildiğinde de yavaş ilerlemesi göz önüne alındığında, tüm yetişkinlerin PLA2R-ab için taranması açıkça pratik değildir. Eğer asemptomatik olan bir hastada bulunursa bile, “testi tedavi etmek” gibi bir şey yapılmayacağı için, proteinüri açısından hastayı takip etmekten başka yapılacak bir şey yoktur.

Yazarlar, başka şekilde açıklanamayan hipoalbuminemi veya subnefrotik proteinürisi olan hastaların PLA2R-ab için araştırılması gerektiğini öne sürmektedir. Bu öneri Hoxha ve ark. tarafından da dile getirilmiştir. Seropozitif olan bu tür hastaların (nefrotik olmayan proteinüri ile) sıklıkla tam nefrotik sendroma ilerlediği ve tedavi gerektirdiği, bunun yanında negatif olanlarda da proteinürinin kendiliğinden remisyona girdiği bulunmuştur.

Bu iki çalışmadan alınacak olan mesajlar iki yönlüdür. Pratik ve klinik açıdan, halihazırda mevcut epitopa özgü immün analizler olmadığından ve antikor titresi, epitop çeşitliliği için vekil görevi görebildiğinden, klinisyenler karar vermek için antikor titresinden faydalanabilir. Aynı zamanda, araştırmalar epitop spesifitesi de dahil olmak üzere antikor çeşitliliğini ilk orjin aldığı noktaya kadar izlemeye devam etmelidir. Daha ayrıntılı veriler ve örnekler kullanılarak, humoral yanıtın ve otoantikor çeşitliliğinin en erken tespit noktasına kadar gelişiminin incelenmesi düşünülebilir.

Sonuçta, bu iki çalışma literatüre yapılan memnuniyet verici katkılardır ve primer MN' deki humoral cevabın sürekli devam eden gelişiminin tespitinde kesinlikle son olmayacaktır. Patogenez hakkında yavaş ama istikrarlı olan bilgi birikimimiz, MN' de prognoz ve tedavinin her zaman Janus benzeri bir yaklaşımını içermektedir. Eşzamanlı olarak hem yeni ve farklı yönlerde ileriye bakmak, hem de varolan eski- öncü çalışmalara geri dönmek. PLA2R-ab' nın özellikleri ve gelişimi üzerine yapılan bu çalışma da, aynısını yapmak olarak tanımlanabilir; ileriye bakmak ve geriye dönmek.

Hazırlayan: Doç. Dr. Sena Ulu, 01.02.2020

(Beck LH Jr, Salant DJ. Refining Our Understanding of the PLA2R-Antibody Response in Primary Membranous Nephropathy: Looking Forward, Looking Back. J Am Soc Nephrol. 2020 Jan;31(1):8-11. doi: 10.1681/ASN.2019111195)

Erişkin De Novo Minimal Değişim Hastalığında Takrolimus ve Prednizolon Tekli Tedavisi: Çok merkezli, Randomize, Kontrollü Çalışma

Minimal Değişim Hastalığı (MDH)’nda %48-76’yı bulan relaps oranları steroide alternatif ilaçların kullanımını gündeme getirmiştir. Takrolimusun direk T-hücre aktivasyonu ve podosit yapısını stabilize edici etkileri MDH tedavisinde kullanımını kolaylaştırmaktadır. Bu prospektif, çok merkezli, randomize, açık-uçlu çalışmada, Takrolimus’un kortikosteroidlere karşı remisyon indüksiyonu ve relaps oranları açısından inferior olmadığı, yan etki profili açısından da daha iyi olduğu hipotezinin doğruluğu araştırılmıştır.

İngiltere’de bulunan altı merkezin katıldığı çalışmaya >18 yaş, nefrotik sendrom tanısı almış ve biyopside MDH olduğu tespit edilmiş hastalar alınmıştır. Gebeler, emziren anneler, Hepatit B, C veya HIV tanısı olanlar, herhangi bir infeksiyon durumu olan ve son 18 ayda immünsupresif tedavi almış hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastalar 1:1 randomize edilmiş, takrolimus başlangıç dozu 0,05 mgr/kg günde iki kez dozunda, hedef ilaç düzey aralığı 6-8 ng/ml olacak şekilde başlanmıştır. 8. haftada remisyon sağlanamayan hastalarda ilaç düzey aralığı 9-12 ng/ml olarak artırılmıştır. Prednizolon başlangıç dozu 1 mgr/kg (max 60mg/gün), 1 haftalık remisyon sağlandıktan sonra toplam 16 haftada azaltılarak kesilecek şekilde planlanmıştır. Prednizolon alan gruba omeprazol 20 mgr/gün ve kalsiyum karbonat/kolekalsiferol (1000mg/800IU)/gün verilmiştir. Primer sonlanım noktası 8 haftada tam remisyon [idrar protein/kreatinin oranı (UPCR) <50 mg/mmol] sağlanması olarak belirlenmiştir. Parsiyel remisyon ise başlangıç UPCR’de %50 azalma (50-300 mg/mmol) olarak tanımlanmıştır. İkincil sonlanım noktaları; 16. veya 26.haftalarda tam remisyon sağlanması, tam remisyon sonrası relaps oranı, bazale göre serum kreatinin değerinde değişme ve yan etki olay sayısı olarak belirlenmiştir.

De nova MDH olan toplam 52 hasta, 27 takrolimus (2 hasta biyopsi sonucuna göre elenmiş), 25 steroid kolu olmak üzere randomize edilmiştir. Sonuçlara baktığımızda;

1-Primer sonlanım noktası olan 8. haftada tam remisyon oranı, prednizolon kolunda %84 (21/25), takrolimus kolunda %68 (17/25) olarak bulunmuş, %16 değişim anlamlı bulunmamıştır (p=0,32, %95 GA; %21-%40).

2-Sekonder sonlanım noktalarından 16. veya 26. haftalarda remisyon değişim oranları, prednizolon takrolimusa karşı sırasıyla %4 (p=0,25, %95 GA; %21-%27) ve %16 (p=0,99, %95 GA; %28-%38) olarak bulunmuş; diğer sekonder sonlanım sonuçları ise aşağıdaki gibidir:

3- Tam remisyon sonrası relaps oranları; prednizolon kolu (17/23) ve takrolimus kolunda (16/22) farklı bulunmamıştır (p=0,99, %11 relaps oran farkı; %95 GA; %22-%26). Relaps zamanları gruplar arasında benzer bulunmuştur. Yine toplam remisyon süreleri de prednizolon ve takrolimus için benzer bulunmuştur (32,7 karşı 22 hafta, p=0,72). 4. hafta tam remisyon oranları prednizolon kolu (%64 karşı %22) lehine olsa da (p=0,005; % 42; %95 GA;%12-%63) post-hoc total remisyon oranları 4. hafta için (tam ve parsiyel) gruplar arasında (%80 karşı %70) benzer bulunmuştur (p=0,53, %10; %95 GA; %21-%34).

4- Yan etki olaylarında prednizolon kolunda 18/25 (0,72 olay/hasta), takrolimus kolunda 20/27 (0,74 olay/hasta) olarak bulunmuştur (p=0,99). Her iki grupta da ölüm olmamış ve benzer sayıda infeksiyöz olaylara rastlanmıştır.

Çalışma MDH için steroidsiz rejim kullanılarak tasarlanan ilk randomize, kontrollü çalışmadır. Sonuçlarda tam remisyon tanımı için belirlenen değer (UPCR<50 mg/mmol) noninferiority için sağlanamamış olsa da primer ve sekonder sonlanımda gruplar arasında fark olmaması takrolimusun prednizolona karşı etkili bir alternatif olabileceğini göstermektedir. Takrolimus MDH için, steroid dirençli, steroid bağımlı ya da sık relapslarla gidenlerde alternatif olarak kullanılmaktadır. Steroid erken kesilmesi planlanan yan-etki profili yüksek hastalarda da kullanımı nadir değildir. Ancak de novo MDH’da kullanımı çok sınırlıdır. Çalışmada literatüre göre relaps oranları hem takrolimus hem de prednizolon grubunda daha yüksektir. Bu durum mevcut çalışmalarda remisyon indüksiyonu için yüksek doz i.v steroid kullanılması ile ilişkili olabilir. Yine yan etki profilleri arasında steroid aleyhine ciddi fark olmaması çalışmada yüksek doz steroid kullanılmaması ile ilişkili olabilir. Daha uzun süreli ve daha çok hasta ile takrolimus lehine yan etki profili daha belirgin olabilir. Çalışma sonuçları, takrolimus lehine, steroidli rejimin sakıncalı olduğu MDH hastalarında takrolimusun alternatif olarak kullanılabileceği yönündedir.

Hazırlayan: Uzm.Dr. Didem Turgut,01.02.2020

(Medjeral-Thomas NR, Lawrence C, Condon M, Sood B, Warwicker P, Brown H, Pattison J, Bhandari S, Barratt J, Turner N, Cook HT, Levy JB, Lightstone L, Pusey C, Galliford J, Cairns TD, Griffith M. Randomized, Controlled Trial of Tacrolimus and Prednisolone Monotherapy for Adults with De Novo Minimal Change Disease: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Feb 7;15(2):209-218. doi: 10.2215/CJN.0618051)


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV