Sayı 18, Şubat 2020
ERİŞKİNLERDE VE ÇOCUKLARDA KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE RİSK FAKTÖRLERİ

Aralık-2019’da JAMA’da yayınlanan bu araştırmada Cure-CKD Kayıt Sistemi ve Amerika’da 2 büyük sağlık bakım sistemi verileri kullanılarak Kronik Böbrek Hastalığı (KBH) ve KBH riski olan hastaların klinik özellikleri, risk faktörleri ve kullandıkları ilaçlar belirlenmiştir.

Kronik Böbrek Hastalığı sık görülen ve ciddi bir hastalıktır, erken ölüm ve son dönem böbrek hastalığı (SDBH) gelişimi gibi komplikasyonlarla beraberdir. Tüm dünyada 7 ila 10 erişkinden birinde KBH mevcuttur, bu hastaların sadece %10’u SDBH evresine ulaşmaktadır. 1990’ dan 2016’ya KBH prevalansı %90 artmış ve kardiyovasküler hastalıklar ve infeksiyonlara bağlı KBH ilişkili ölümler, hem Amerika’da hem de dünyada yaklaşık 2 katına çıkmıştır. Yıllık sağlık harcamalarının %2-3’ü SDBH’ya harcanmaktadır. KBH’daki artış diyabet, hipertansiyon ve prediyabet gibi riskli popülasyondaki artışla ilişkilidir. Sağlık çalışanları ve hastalarda KBH ve risk faktörleri hakkındaki farkındalık çok düşüktür. Kısa bir süre önce “ The Advancing American Kidney Health” girişimi, SDBH insidansını 2030’da % 25 azaltmak amacıyla KBH'yi önlemek ve tedavi etmek için yeni yaklaşımlar belirlemiştir. Böbrek Hastalığı Araştırma, Eğitim ve Umut Merkezi (CURE-CKD) kayıt sisteminde KBH olan veya KBH için riskli olan 2.6 milyon erişkin ve çocuk hastanın 12 yıllık detaylı elektronik sağlık kayıtları mevcuttur. Bu çalışmanın amacı CURE-CKD kayıt sistemi verilerine dayanarak KBH’nın klinik özellikleri, majör risk faktörleri ve aldıkları tedavileri belirlemektir.

Araştırmada; Ocak 2006-Aralık 2017 arasında CURE-CKD kayıt sisteminde kayıtlı hastaların laboratuvar değerlerine, vital bulgularına ve reçetelerine dayanarak KBH olan ve KBH riski olan diyabet, hipertansiyon ve prediyabet hastalarından bir veri havuzu oluşturulmuştur. KBH tanı kriterleri erişkinlerde; 90 gün içinde en az 2 veya daha fazla ölçümde CKD-EPI denklemi ile hesaplanan eGFR< 60 mL/min/1.73 m2 olması ve/veya idrar albumin kreatin oranı> 30 mg/g ve/veya idrarda protein/kreatinin oranının 150 mg/g üzerinde olmasıdır. Çocuklarda da aynı kriterler geçerli olup eGFR için Schwartz denklemi kullanılmıştır. SDBH olup diyaliz veya transplantasyon olanlar çalışmaya alınmamıştır. Toplam 2.625.963 erişkin ve çocuktan oluşan kohortta erişkinlerden 606.064 tanesinde (%23.1) KBH mevcut olup, medyan yaşları 70 (59-81) ve KBH en sık 60- 89 yaşları arasında (401.541 [%66.3]) saptanmıştır. Çocuklarda ise 12.591 KBH (%0.4) ve medyan yaş 6 (1-13) idi. KBH riski altındaki erişkinlerin sayısı 1.973.258 (%75.1) idi ve bunların %48.4’nde HT, %25.6’sında DM veya HT ile birlikte prediyabet, %26’sında DM veya prediyabet tek başına bulunmaktaydı. Erişkin KBH’nın yarısından fazlası Evre 3’dü, daha ileri evrelerde prevalans azalmaktaydı. KBH prevalansı 3 periyodda incelendi; 2006-2009, 2010-2013, ve 2014-2017 ve prevalansın giderek arttığı görüldü. KBH erişkin grupta yaşlılarda, kadınlarda ve Latin olmayan beyazlarda daha sık saptandı.

Erişkin KBH’nın üçte ikisinde diyabet, hipertansiyon veya prediyabet olmasına rağmen hastalarda rutin yapılması gereken albuminüri/proteinüri ölçümünün (hastaların sekizde birinde) ve ACE inhibitörü/ARB kullanımının (hastaların beşte biri) oldukça düşük olduğu görüldü . Potansiyel olarak nefrotoksik ajanlar olan non-steroid antiinflamatuar ajanların (NSAİD) ve proton pompa inhibitörlerinin(PPİ) hastalarda renin anjiyotensin sistem inhibitörlerinden daha sık kullanıldığı saptandı. KBH’da en sık mortalite sebebi kardiyovasküler hastalıklar olmasına rağmen, koruyucu ajanlar olan statin ve aspirin kullanımının da oldukça düşük olduğu saptandı. Yıllara göre değerlendirildiğinde renin anjiyotensin sistem inhibitörleri kullanımında bir artış olsa da nefrotoksik ilaçların kullanımında da artış olduğu dikkati çekmektedir.

Resim 1. KBH Evre3a-5 hastalarda 2006-2009, 2010-2013 ve 2014-2017 yılları arasında ilaçları kullanım prevalansı

SGLT2 inhibitör ACE inhibitörü ARB PPİ NSAID

PPI:Proton pompa inhibitörü, NSAID: non-steroid antiinflamatuar ilaçlar

Uzun izlem süresi olan bu kohort çalışmasından yıllar geçtikçe KBH farkındalık oranları artsa da takip ve tedavide halen eksiklerimizin olduğunu çıkarabiliriz.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Ayça İnci, 20.01.2020

(Landini S, Mazzinghi B, Becherucci F, Allinovi M, Provenzano A, Palazzo V, Ravaglia F, Artuso R, Bosi E, Stagi S, Sansavini G, Guzzi F, Cirillo L, Vaglio A, Murer L, Peruzzi L, Pasini A, Materassi M, Roperto RM, Anders HJ, Rotondi M, Giglio SR, Romagnani P. Reverse Phenotyping after Whole-Exome Sequencing in Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Jan 7;15(1):89-100. doi: 10.2215/CJN.06060519)

YAŞLILARDA KBH İLERLEMESİNDE CİNSİYET FARKININ ÖNEMİ VAR MIDIR?

Bireyselleştirilmiş tedavinin iyi yapılabilmesi için cinsiyete özgü verilerin ne olduğunun tam olarak anlaşılması gerekmektedir. Hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalıklarda cinsiyet farklılığının önemi ortaya konmuş olsa da kronik böbrek hastalığı (KBH) progresyonunda cinsiyetin önemi günümüzde hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Böbrek hastalıklarının epidemiyolojisinde de cinsiyetin önemi tam olarak aydınlatılamamıştır. Hayvanlardan elde edilen çalışmalarda renal kütle, nefron sayısı, sistemik veya renal hemodinamikler, nitrik oksit ve renin-anjiotensin sisteminin cinsiyet hormonlarından etkilendiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, insanlarda yapılan çalışmalarda cinsiyetin böbrek fonksiyonları üzerinde çelişkili sonuçları olduğu bulunmuştur. KBH’lılarda yapılan 13 kohort çalışmasında son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) gelişimi açısından erkek ve kadınlar arasında fark olmadığı gösterilmiştir. Bunun tersine Neugarten ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada erkeklerde zamanla böbrek fonksiyonlarında hızlı azalma olduğu bildirilmiştir. Fakat bu çalışmaların eksik yönleri göz önünde bulundurulup yapılan metaanaliz çalışmasında kadınlarda erkeklere göre (%68) daha hızlı SDBY’ye gidiş olduğu görülmüştür. Daha önce yapılmış olan CRIC çalışmasında ise SDBY’ye ilerlemede erkeklerin daha riskli olduğu belirtilmiştir.

Bu çalışmada Minutolo ve arkadaşları 4 kohort çalışmayı bir araya getirmeyi amaçlamıştır. KBH progresyonunda cinsiyetin etkisini değerlendirmek için orta ve ileri evre KBH’lıları multikohort çalışmasında takip etmişlerdir. Bu nedenle eGFR< 45ml/dak.olan hastaları çalışmaya almışlardır. Orta ve ileri evre KBH’lılarda erkek ve kadınlarda eGFR azalmasını, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi, SDBY risk faktörlerini değerlendirmişlerdir. Bu amaçla İtalya’da 40 tane nefroloji kliniğinde gerçekleştirilen 4 prospektif kohort çalışmanın analizi yapılmıştır. Çalışmanın sonlanım noktası diyaliz veya böbrek transplantasyonu, diyaliz veya böbrek transplantasyonu öncesi tüm nedenlere bağlı ölüm olarak belirlenmiştir. Neugarten ve arkadaşları bu 4 kohort çalışmasında cinsiyet dağılımını eşit olarak belirlemiştir. Sonuçlara bakıldığında; yaş ve diyabet açısından erkek ve kadınlar arasında fark yoktu. Sigara içme, sol ventrikül hipertrofisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü kadınlara göre erkeklerde daha fazla idi. Evre 3b ve evre 4’te eGFR kadın ve erkelerde benzerdi [(37.1 ± 4.4 ve 37.4 ± 4.5 mL/min/1.73 m2; p=0.3) ve (22.3 ± 4.2 ve 22.7 ± 4.3 mL/min/1.73 m2; p=0.1)]. Fakat evre 5’te eGFR kadınlarda erkeklere göre hafif düşüktü (11.0 ± 2.6 ve 11.9 ± 2.3 mL/min/1.73 m2; p< 0.001). Buna karşılık erkeklerde kadınlara göre daha fazla proteinüri tespit edildi (% 56.3

ve % 46.2, p< 0.001) (Tablo 1). Tüm gruplarda SDBY gelişim riskini erkeklerde kadınlara göre %50 daha fazla olarak tespit ettiler. KBH’nın her evresinde farklı olmakla beraber bu oran evre 3b’de %52, evre 5’te %41 erkeklerde daha fazla idi. Erkeklerde ölüm oranı kadınlara göre daha fazla idi (Tablo 2).

Sonuç olarak, nefroloji kliniklerinde orta ve ileri düzey yaşlı KBH’lılarda KBH evresinden bağımsız olarak erkekler kadınlara göre SDBY’ye ilerleme açısından %50 fazla risk altındadır. Proteinüri düzeyi ise cinsiyet ile SDBY arasındaki ilişkiyi değiştirebilir.

Tablo 1. KBH’lıların cinsiyete göre temel demografik ve klinik özellikleri

Tablo 2. KBH’lıların SDBY ve tüm nedenlere bağlı ölüm risk tahminleri

Hazırlayan: Doç.Dr. Kenan Turgutalp.04.02.2020

(Minutolo R, Gabbai FB, Chiodini P, Provenzano M, Borrelli S, Garofalo C, Bellizzi V, Russo D, Conte G, De Nicola L; Collaborative Study Group on the Conservative Treatment of CKD of the Italian Society of Nephrology. Sex Differences in the Progression of CKD Among Older Patients: Pooled Analysis of 4 Cohort Studies. Am J Kidney Dis. 2020 Jan;75(1):30-38. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.05.019)

AVUSTRALYA KALSİFİLAKSİ KAYITLARI: HASTALARIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ ve TAKİP SONUÇLARI

Kalsifilaksi genelde son dönem böbrek hastalığı (SDBH) olup diyalize giren hastaları etkileyen, ciddi mortalite ve morbidite ilişkili nadir bir hastalıktır. Bu makalede 2014 yılından başlayarak Avustralya’da yer alan 7 ayrı merkezde izlenen yeni kalsifilaksi tanısı almış 47 hastanın 5 yıllık prospektif izlemi yer almıştır.

Kalsifilaksi nadiren böbrek fonksiyonu normal olan ya da renal transplantasyon olmuş hastalarda da tanımlanmıştır. Hastalık ağrılı, çoğu zaman nekrotik ülserlere dönüşen subkutan lezyonlar ile ortaya çıkar. Mevcut bu yaralara bağlı gelişen sepsis ve bununla ilişkili tedavi komplikasyonları nedeni ile yıllık mortalitesi % 45-80 olarak bildirilmektedir.

Histolojik sürece bakıldığında; vasküler düz kas hücrelerinin osteogenik transformasyonu sonrası artmış bir vasküler ve ekstraosseoz bir kalsifikasyon izlenir. Eşlik eden damar yapısında değişiklikler ve trombozlar cilt bütünlüğünün bozulmasına ve iyileşmeyen cilt yaralarına neden olur. Tanı genelde lezyonların klinik görünümü ve hastadaki risk faktörlerinin varlığına göre konulur. Genellikle de cilt biyopsisi ile desteklenir. Bu konudaki ilk kayıtlar Almanya’daki diyaliz hastaları üzerinde olup, düşük PTH değerlerinin ve vitamin K antagonisti (VKA) kullanımının kalsifilaksi için önemli bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir. Sinekalsetin kardiyovasküler sonuçlarının değerlendirdiği EVOLVE çalışmasında ise PTH düzeyi ile ilgili tam tersi sonuçlar elde edilmiştir (düşük PTH değeri ile kalsifilaksi gelişim riskinin azalması gibi). Avustralya’da EVOLVE çalışması sonuçları sonrası, 2015 yılında sinekalset geri ödemeden çıkarılmıştır. Bu nedenle bu kayıtlar sinekalsetin kullanımdan kalkması sonrası kalsifilaksi oranındaki değişimi değerlendirmesi açısından da önemlidir.

Sonuçlara baktığımızda; Kalsifilaksi hastalarının ortalama yaşı 66±11, ortalama vücut kitle indeksi (VKİ) 35±9 kg/m² olup, % 51’i kadındır. Kalsifilaksi vakalarının % 81’i SDBH olup, bunların %60’ı hemodiyaliz (HD) ya da hemofiltrasyon, %21’i ise (n=10) periton diyalizi (PD) ile izlenen hastalardır. Diğer hastaların 5’i diyaliz aşamasında olmayan KBH’sı, 2’si renal transplantasyonlu, 1’i normal böbrek fonksiyonlu hasta idi. 2017’deki diyaliz hasta kayıtları (ANZDATA) ile karşılaştırıldığında; genel diyaliz popülasyonuna göre kalsifilaksili hastaların daha çok kadın olduğu, eşlik eden diyabet, periferik ve koroner arter hastalığının daha fazla olduğu görüldü. Tanı anındaki biyokimyasal parametreleri Tablo 1’de yer almaktadır. Ortalama PTH değerine bakıldığında 32 pmol/L olduğu ve 12 ay öncesine kadar anlamlı miktarda değişmediği ancak tanı sonrası 12. ayda istatiksel olarak anlamlı düzeyde artış olduğu görüldü (p=0.04). Bu daha çok tanı sonrası kalsitiriol tedavisinin kesilmesine bağlandı.

12 hastada kalsifilaksiyi kolaylaştıran öncül olay mevcuttu (10 hastada travma, 2 hastada diyaliz tedavi uyumsuzluğu). Daha çok alt extremite etkilenmiş olup (n=31) 9 hastada birden fazla bölge etkilenmekte idi. Kadınlarda daha çok meme ve göğüs bölgesi etkilenirken erkeklerde daha çok alt extremite etkilenmişti.

Kalsifilaksiye yönelik en sık uygulanan tedavi modaliteleri diyaliz yoğunluğunun artırılması, PD’den HD’ye geçiş ve sodyum tiyosülfat (STS) kullanımıydı. İyileşme 10 hastada görüldü (Kadın/Erkek oranı 9:1). 25 hasta tanı anından sonra medyan 1.6 (0.2-2.5) yılda kaybedildi.

Hastaların geneline bakıldığında %11’inin diyalize girmeyen böbrek hastası, %4’ünün renal transplantasyonlu, %2’sinin ise normal böbrek fonksiyonlu olduğu görüldü ki bu Alman kalsifilaksi kayıtlarının rakamlarına benzerdi. Kalsifilaksili hastalarda ortalama fosfor değeri düşük olup, hiperfosfateminin kalsifilaksi gelişimi için şart olmadığı gösterildi. Aynı şekilde PTH değeri de kalsifilaksili hastalarda düşük olup, hiperparatiroidizmin kalsifilaksi gelişimi için risk faktörü olmadığı görüldü. Bu sonuç sinekalset kullanımı ile kalsifilaksi oranının plaseboya göre azaldığı EVOLVE çalışması ile çelişti. Zira bu dönemde Avustralya’da sinekalset kullanılmamaktaydı. Ancak hastalığın nadir yapısı göz önüne alınırsa kesin yargı için daha fazla gözlem süresi gerekmektedir.

Kalsifilaksili HD hastalarında eritropoetin ve demir kullanım oranının artması mevcut inflamasyon ile ilişkilendirildi.

Tedavi yara bakımı ve analjeziyi içeren çoklu tedavi şemalarını içerir. STS’nin Nigwekar ve ark.’nın serilerinde % 26’ya kadar tam düzelme yapabileceği bildirilmiştir. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber antioksidan ve vazodilatör özelikleri ile ekstraselüler kalsifikasyonun inhibisyonunda rol alabilir.

Vitamin K, matrix Gla proteini (MGP) gama karboksilasyon ile aktive eder. Aktif MGP vasküler kalsifikasyondan korunmak ve damar bütünlüğünün sağlanması için gereklidir. Bu nedenle kalsifilaksi tanısı alır almaz hastaların vitamin K antagonist (VKA) ilaçları kesilmelidir. Eş zamanlı vitamin K kullanımı da önerilmektedir.

Sonuç olarak; kalsifilaksi az görülen, ancak mortalitesi yüksek ve multipl tedavi rejimlerine rağmen rezolüsyonu nadir bir hastalıktır.

Bu makale bana kalsifilaksinin diyalize girmeyen popülasyonda da düşünülmesi gereken bir hastalık olduğunu tekrar hatırlattı. Ayrıca STS’nin bu kadar mortal bir hastalıkta tedavi seçeneklerine mutlaka eklenmesi gerektiğini düşündürdü.

Tablo 1. Kalsifilaksi Tanısı Sırasındaki Serum Laboratuvar Değerleri

Laboratuvar Parametreleri

n=47

Referans Aralığı

Albumin, g/L

Düzeltilmiş Kalsiyum, mmol/L

Fosfat, , mmol/L

Magnezyum, , mmol/L

PTH; , pmol/L

ALP, U/L

Hemoglobin, , g/L

CRP, mg/L

Bikarbonat, mmol/L

26 ± 6

2.56 ± 0.22

1.7 ± 0.8

0.86 ± 0.15

32 (14-50)

147 (113-238)

95 ± 15

36 (12-97)

23 ± 4

35-55

2.20-2.70

1.12-1.45

0.6-1.1

10-65

44-147

103-180 (erkek)

120-160 (kadın)

<5

23-30

Sonuçlar ortalama ± SD, ortanca olarak verilmekte

Hazırlayan: Doç. Dr. Gülay Koçak, 10.01.2020

(Ruderman I, Toussaint ND, Hawley CM, Krishnasamy R, Pedagogos E, Lioufas N, Elder GJ. The Australian Calciphylaxis Registry: reporting clinical features and outcomes of patients with calciphylaxis. Nephrol Dial Transplant. 2019 Dec 19. pii: gfz256. doi: 10.1093/ndt/gfz256)

KAHVE TÜKETİMİNİN BÖBREK FONKSİYONLARI ÜZERİNE ETKİSİ VAR MI?

Kronik böbrek hastalığı (KBH), dünya çapında önde gelen morbidite ve mortalite nedeni olan, önlenmesi ve tedavisi için sınırlı stratejiler olan bir hastalıktır. Kahve, kimyasalların karmaşık bir karışımıdır ve kahve tüketimi yapılan çalışmalarda çoğunlukla sağlık üzerine faydalı sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışma kahve tüketiminin böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisini belirlemeyi amaçlamıştır

Kahve tüketimi ile genom düzeyindeki ilişki için (GDİÇ) Birleşik Krallık Biobank temel verileri kullanılarak 227.666 katılımcı çalışmaya dahil edilmiştir. Böbrek fonksiyon sonuçları için CKD-Gen Konsorsiyumu verileri kullanılmış ve çeşitli ülkelerde çoğunlukla Avrupa kökenli olan 133.814 katılımcı (12.385 KBH vakası) dahil edilmiştir.

Çalışma sonlanımı, KBH-GFH kategorileri 3 ile 5 (E3-E5; eGFR<60mL / dak / 1.73m2) ve albuminüri olan hastalar olarak belirlenmiştir.

Çalışma sonuçlarına yönelik analitik yaklaşım amaçlı GDİÇ için İngiltere Biobank'ta kahve tüketimi ile ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tanımlanmış ve bu SNP'lerin CKD-Gen'deki kahve tüketimi ve uzun dönem böbrek fonksiyon sonuçlarını değerlendirmek için Mendelyen randomizasyon analizi kullanılmıştır.

CKD-Gen'de bulunan 2.126 SNP, bunlardan 25'i ise bağımsız olmak üzere kahve tüketimi ile yakından ilişkilendirilmiştir (p<5x10-8 ). Günde fazladan bir fincan kahve içmenin KBH E3-E5'e ilerleme (OR, 0.84;% 95 CI, 0.72-0.98; P=0.03) ve albuminüriye (OR,0.81;% 95 CI, 0.67-0.97;p= 0.02) karşı koruyucu bir etki sağladığı gözlemlenmiştir (Şekil 1). Analizler esnasında tesbit edilen heterojenlikten sorumlu 3 SNP'nin analizden çıkarılmasından sonra, fazladan bir fincan kahve tüketimi, daha yüksek eGFR (β=0.022; p =1.6 × 10 -6) ile ilişkilendirilmiştir.

Çalışma sınırlılıkları içerisinde ise kreatinin ve albumini ölçmek için kullanılan analizlerin, verilere katkıda bulunan çalışmalar arasında değiştiği ifade edilmiştir ve albuminüri için KDIGO kılavuz önerileri yerine cinsiyete özgü bir tanımın kullanıldığı belirtilmiştir.

Bu çalışma kahvenin böbrek fonksiyonu üzerinde faydalı bir etkisi olduğuna dair kanıtlar sunmaktadır. Yaygın kahve tüketimi ile KBH görülme insidansını ve ilerlemesini önlemek için sınırlı müdahaleler göz önüne alındığında, bu bulguların dünya genelinde KBH'nın artan yükü nedeniyle küresel halk sağlığı üzerinde önemli etkileri olabileceği düşünülmektedir.

Hazırlayan: Doç.Dr.İsmail Koçyiğit, 01.02.2020

(Kennedy OJ, Pirastu N, Poole R, Fallowfield JA, Hayes PC, Grzeszkowiak EJ, Taal MW, Wilson JF, Parkes J, Roderick PJ. Coffee Consumption and Kidney Function: A Mendelian Randomization Study. Am J Kidney Dis. 2019 Dec 2. pii: S0272-6386(19)31033-9)

Şekil 1. Bu grafik glomerüler filtrasyon oranı (eGFR) Evre 3 ila 5 (CKD E3-E5), tahmini GFH(eGFR) ve albuminüri ile birlikte günde bir ekstra fincan kahvenin nedensel etki tahminlerini göstermektedir. Bu çalışmada kullanılan Mendel randomizasyon (MR) analizlerinin farklı yöntemleri için sonuçlar gösterilmiştir: 1.inverse variance weighted(IVW), 2.MR-Egger mode 3.Median mode ve 4.Weighted mode.

STEROİD DİRENÇLİ NEFROTİK SENDROMDA TÜM EKZOM SEKANSLAMA SONRASI TERS FENOTİPLEME

Steroide dirençli nefrotik sendrom (SDNS)’li olgularda genetik podositopatiler ön plana çıkmaktadır. Genişletilmiş gen analizleriyle bu olguların %30’unda monogenik gen mutasyonu tespit edilmektedir. Güncel yayınlarda streoide duyarlı NS’de de nadirde olsa bu mutasyonlar saptanabilmektedir. Genetik nefropatilerde ise (örneğin: Alport sendromu, Dent hastalığı ve Fabry hastalığı gibi) hastalığa spesifik gen analizleri ile tanı konmaktadır. Genetik nefropatilere SDNS eşlik edebildiği gibi aynı zamanda SDNS’li olgularda genetik nefropatilerde görülen bazı klinik bulgular hastalığa eşlik etmektedir. Fakat bu durum sıklıkla göz ardı edilmektedir. Bu hastaların tanısında sadece genetik podositopati tanısı için istenen gen mutasyonları tanısal anlamda yetersiz kalabilmektedir. Bu durumda genetik değerlendirmede fenokopik durum ortaya çıkmaktadır. Fenokopi, fenotipik olarak bir hastalığın özelliğini taşıyan veya benzeyen bir durum mevcut olup, genotipik olarak bu anamolinin tam olarak ortaya konulamaması durumudur. Genetik podositopatiler bazen diğer genetik nefropatiler ile klinik olarak ayırt edilemeyen fenokopiler olarak ortaya çıkabilir. Genişletilmiş genetik testin ardından ters fenotiplemenin bu hastalar için tanı oranını artıracağı düşünülmektedir.

Samuela Landini ve arkadaşları cJASN’de Ocak 2020’de yayınlanan çalışmalarında, genetik olarak tanımlanamayan NS’li olgular ve aileleri ayrıntılı genetik analizin ardından ters fenotiplemeyle bu hastalar için tanı oranının artıp artmayacağını incelemişlerdir. Bu çalışmada kronik böbrek hastalığıyla ilişkili 298 gen analizi yapılmıştır. Patolojik varyantlar ‘American College of Medical Genetics’e göre tanımlanmıştır. 111 izole nefrotik sendromlu hasta (64 steroid dirençli ve 47 steroid duyarlı) çalışmaya dahil edilmiştir. Ters fenotipleme, en az bir genetikçi, bir nefrolog ve bir nefropatologdan oluşan konsey ile olgular değerlendirilip ilgili klinik ve genetik analizler değerlendirilerek yapılmıştır. Steroid duyarlı NS’de gen mutasyonu tespit edilmemiştir. Bununla birlikte 64 SDNS’li olgunun 19’unda (%30) podositopatik gen pozitifliği saptanmıştır (10 olgu NPHS2 geni, 1 olguda NPHS1 geni, 3 olguda WT1 geni, 2 olguda ACTN4 geni, 2 olguda PLCE1 geni ve 1 olguda ANLN geni pozitif). Ters fenotiplemeyle SDNS olgularının 18’inde (%28) ise genetik nefropati (fenokopik) tespit edilmiştir. Ters fenotiplemeyle bu fenokopik hastalardan 6’sına Alport sendromu (ilgili genetik analiz 2 olgu COL4A4, 1 olgu COL4A3, 3 olgu COL4A5), 1 olguya Pierson sendromu ( LAMB2 ), 1 olguya Fabry hastalığı, 2 olguya Papillorenal sendrom (PAX2), 1 olguya FAT1 ilişkili glomerülotübüler nefropati (FAT1), 1 olguya Van Maldergem sendromu tip 2 (FAT4), 3 olguya Dent hastalığı (CLCN5), 1 olguya Sistinozis (CTNS), 1 olguya Nail-patella sendromu (LMX1B ) ve bir olguya serebral palsi (KANK1) tanısı konmuştur. 10 olguda (%16) önemi tespit edilmemiş genetik varyantlar tespit edilmiştir (undefined). 17 olguda ise (%26) genetik testler negatif saptanmıştır. Olguların klinik ve genetik bulguları Şekil 1’ de verilmiştir. SDNS’li olgular 4 gruba ayrıldığında son dönem böbrek yetmezliğine gidişler farklılık göstermektedir. Negatif hastalarda 10 yıllık renal sonlanım %66 iken, fenokopik hastalarda %75’dir. Kaplan meier analizi Şekil 2’ de verilmiştir. Böbrek nakli sonrası fenokopikler ve podositopatilerde nüks yokken, tanımlanamayanlarda (%33), negatif saptananlarda %43 olarak saptanmıştır.

Sonuç olarak SDNS’li olgularda ayrıntılılı genetik analiz, multidisipliner yaklaşım ve ters fenotiplemeyle tanı oranları artmaktadır. Bu oranlar %30’lardan %60’lara çıkmaktadır.

Şekil 1. Olguların klinik ve lab.bulguları

Hazırlayan: Doç. Dr. Erhan Tatar, 19.01.2020

(Landini S, Mazzinghi B, Becherucci F, Allinovi M, Provenzano A, Palazzo V, Ravaglia F, Artuso R, Bosi E, Stagi S, Sansavini G, Guzzi F, Cirillo L, Vaglio A, Murer L, Peruzzi L, Pasini A, Materassi M, Roperto RM, Anders HJ, Rotondi M, Giglio SR, Romagnani P. Reverse Phenotyping after Whole-Exome Sequencing in Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Jan 7;15(1):89-100. doi: 10.2215/CJN.06060519)


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV