Sayı 17, Ocak 2020

Hoş geldin 2020 Hoş geldin 50. Yıl

Eylül 2018’de başlayan “NefroBlog” maceramız Ocak 2020’deki 17. Sayısı ile üçüncü yıla ulaşmış oldu. 2020’nin size, sevdiklerinize, ülkemize ve dünyaya iyilikler, güzellikler getirmesini dilerken Nefroloji Ailesine de yeni heyecanlar, bol bilim ve etkinlik getirmesini diliyoruz. 2020 yılında Türk Nefroloji Derneği’nin 50. Yılını kutlayacağımız için ayrı bir heyecan duyduğumuzu belirtmek isteriz.

2019 boyunca sizlere değişik makale özetleri ile ulaşan NefroBlog, bu yılda sizlere ilginç makalelerle merhaba demeyi sürdürecektir. NefroBlog ayrıca Nobel İlaç’ın koşulsuz desteği ile yılda 3 sayı olarak basılı halde sizlere ulaştırılacaktır.

3 Mart 2020 tarihinde Derneğimizin 50. Yaş gününü Anıtkabir ziyareti ile taçlandıracağız. Ardından 5-6 Mart 2020 tarihlerinde İstanbul’da “ KidneyIST: Kidney Science in Istanbul” başlıklı bir toplantı (www.kidneyist.org) aracılığıyla bilimsel bir şölen ile 50. Yıl kutlama etkinliklerimizi sürdüreceğiz. 2020 yılı boyunca 50.yaş günü etkinliklerimizi farklı platformlarda sürdürmeye devam edeceğiz. Bütün detaylar için www.nefroloji.org.tr’yi takip etmeye devam edin.

NefroBlog sizindir; sahip çıkmanızı ve bütün üyelerimizin aktif desteğinizi bekliyoruz. İstediğiniz bir makaleyi özetleyerek bize katılabilirsiniz.

Saygılarımızla,

Mustafa ARICI

TND NefroBlog Editörü

Böbrek Nakli ve Diyaliz Hastaları Dahil Kronik Böbrek Hastalarında Aşılama Nasıl Olmalıdır?

AJKD Ekim 2019 sayısında yayınlanan bu derlemede renal replasman tedavileri (RRT) dahil kronik böbrek hastalığı (KBH)’nın tüm evrelerinde aşılama ile ilgili öneriler özetlenmiştir.

Diyaliz ve böbrek nakli yapılan hastalar da dahil olmak üzere KBH’da enfeksiyonlar önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aşılara verilen cevaplar yetersiz olsa da, bu hastalarda yüksek enfeksiyon oranı nedeniyle immünizasyon, önleyici tedavinin önemli bir bileşeni olmaya devam etmektedir. KBH’da çoğu kılavuz, yaşa uygun immünizasyonlara ek olarak hepatit B, grip ve pnömokok aşılarının önemini vurgulamaktadır. Bu hasta popülasyonunda immünizasyonun klinik etkinliğini belirlemek, uygulamada optimal doz ve zamanlama için daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Çalışmalar diyaliz veya transplantasyon öncesi dönemde bağışıklamanın daha etkili olabileceğini öne sürmektedir, çünkü erken evre KBH olan hastalar genellikle daha yüksek serokonversiyon oranlarına ve daha uzun kalıcı cevaba sahiptir. Biz nefrologlar, sıklıkla KBH'lı hastalar için birinci basamak doktorlar olarak da hizmet ettiğimiz için, bu hastalarda koruyucu-önleyici tedavide aşılarla ilgili yeterli bilgi sahibi olmamız özellikle önemlidir.

KBH’da, doğal ve adaptif immün sistem disfonksiyonu, kronik inflamasyon, endotel hücre disfonksiyonu ve üremi nedenleriyle muhtemelen çok faktörlü immünsupresyon gelişir. Böbrek fonksiyonu azaldıkça, enfeksiyon sıklığının ve enfeksiyonla ilişkili hastaneye yatışların arttığı gösterilmiştir. Ayrıca ileri yaş, diyabet ve hastaneye yatış oranlarının yüksek olması gibi ek faktörler enfeksiyon riskini arttırmaktadır. Yine bilindiği üzere, nakilli hastalarda, kullandıkları immünsupresif ilaçlara bağlı olarak enfeksiyon riski yüksektir.

KBH’nın tüm evrelerinde aşılama ile ilgili öneriler aşağıda tablolar halinde özetlenmiştir.

Tablo 1. Kronik Böbrek Hastalığı Olan Erişkin Hastalara Aşı Önerileri

Kısaltmalar: RRT,renal replasman tedavileri; KBH, kronik böbrek hastalığı; Hib, Haemophilus influenzae; HPV, insan papilloma virüsü; IIV, inaktif influenza aşısı; JEV, Japon ensefalit virüsü; LAIV, canlı zayıflatılmış influenza aşısı; LZV, canlı zoster aşısı; KKK, kızamık, kabakulak, kızamıkçık; RIV, rekombinant grip aşısı;RZV, rekombinant zoster aşısı; Td, tetanoz, difteri; Tdap, tetanoz, difteri, aselüler boğmaca; VZV, varisella zoster virüs.

Kaynaklar: 1-Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013; 1: 1–150

2- Kim DK, Hunter P, and Advisory Committee on Immunization Practices. Recommended adult immunization schedule, United States, 2019. Ann Intern Med. 2019; 170: 182–192

Açıklamalar:

a Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Vaxchora (oral canlı zayıflatılmış kolera aşısı) kontrendikedir. Aşı suşu 7 gün boyunca yayılabilir. Tam ölü hücreli aşılar bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda kullanılabilir, ancak Amerika Birleşik Devletleri'nde mevcut değildir.

b Engerix-B 0, 1, 2 ve 6 ayda yüksek doz (40 μg); Heplisav 0 ve 1 ayda standart doz; Recombivax-HB 0, 1 ve 6 ayda yüksek doz (40 μg).

c KBH evre 4 – 5’de önerilir, daha erken evrelerde düşünün-net öneri yoktur.

d HPV aşısı FDA tarafından 45 yaşına kadar onaylanmasına rağmen, halen 9 yaşından başlayarak kadınlar için 26 yaşına kadar, erkekler için 21 (yüksek riskliyse 26) yaşına kadar tavsiye edilmektedir. KBH'li hastalarda spesifik öneriler yoktur, ancak küçük çalışmalar antikor yanıtının yeterli olduğunu göstermiştir.

e Yalnızca enjekte edilebilir bir aşı yoksa kullanınız.

f KBH, nefrotik sendrom, immünsuprese ve diyabeti olan hastalarda önerilir.

g Daha önce yapılmamışsa en az 1 doz Tdap uygulayın, ardından her 10 yılda bir Tdap veya Td güçlendirici-booster uygulayınız.

h Canlı aşı, nakilli hastalarda kontrendikedir. Gerekirse inaktif tifo aşısı veriniz.

i Aşılama Uygulamaları Danışma Komitesi’nin – Advisory Committee on Immunization Practices- nakilli hastalarda RZV için önerisi yoktur. RRT almayan KBH hastalarında zoster aşısı, 50 yaş ≤ (Shingrix [GlaxoSmithKline], bir rekombinant zoster aşısı [RZV]) veya 60 yaş≤ (Zostavax [Merck]; canlı zoster aşısı [LZV]) için onaylanmıştır.

j Nakilli hastalar, görülür veziküller varsa enjeksiyon bölgesiyle temastan kaçınmalıdır. RZV, İnaktif adjuvan HZ aşısı ideal olarak nakilden 6-12 ay sonra yapılmalıdır.

Ayrıca, eculizumab endikasyonu olan hastalara (böbrek nakilli, aHÜS vb), tedaviye başlamadan en az 2 hafta önce meningokok hastalığına karşı, hem MenACWY (Neisseria meningitidis serogrup A, C, W ve Y'ye karşı aşı) hem de MenB (serogrup B'ye karşı) aşıları yapılmalıdır.

Tablo 2. Böbrek Hastalığı Olan Erişkin Hastalarda Pnömokok Aşı Uygulaması.

Kısaltmalar: PCV13, 13-pnömokok konjüge aşısı; PPSV23, 23- pnömokokal kapsüler polisakkarit aşı.

Açıklama: a Ya daha önce PPSV23 ile aşılanmış ya da verilen ilk doz PPSV23'tür.

Böbrek nakilli hastalara seyahat için öneriler;

Enfeksiyon riski yüksek olan bölgelere seyahat etmeyi planlayan nakilli hastalar için rutin aşılar (örneğin, hepatit B) ve seyahate özgü aşılar, seyahat öncesi uygulanmalıdır. Sarı humma, oral Salmonella typhi (Vivotif [PaxVax Berna]) ve kolera aşısı (Vaxchora [PaxVaxInc]) gibi canlı zayıflatılmış aşılar nakilli hastalara önerilmez. Japon ensefaliti ve kas içi Salmonella typhi (TyphimVi [SanofiPasteur]) dahil inaktif aşılar, böbrek nakilli hastalara güvenle verilebilir. Aşılanmamış nakilli hastaların, sarı humma için yüksek risk içeren bölgelere seyahat etmeleri tavsiye edilmez. Bu mümkün değilse, bu hastalara sivrisinek ısırıklarından nasıl kaçınılması gerektiği, sarı humma riski ve hastalık hakkında ayrıntılı bilgi verilmelidir.

Hazırlayan: Doç.Dr. Zeki Aydın, 1 Aralık 2019

(Krueger KM, Ison MG, Ghossein C.Practical Guide to Vaccination in All Stages of CKD, Including Patients Treated by Dialysis or Kidney Transplantation. Am J Kidney Dis. 2019 Oct.doi: 10.1053/j.ajkd.2019.06.014.)

Hiponatreminin Aşırı Hızlı Düzeltilmesinden Sonra Plazma Sodyum Düzeyinin Terapötik Olarak Yeniden Düzenlenmesi

Hiponatreminin aşırı hızlı düzeltilmesi; plazma sodyumunda (Na), önerilen sınırı aşan bir “düzeltme oranı” olarak tanımlanır, ancak bu sınırın ne olduğu net olmayıp, yaygın olarak kabul gören iki sınır vardır; 1) ilk 24 saatte plazma Na > 10-12 mEq / L ve ilk 48 saatte > 18 mEq / L artış ya da; 2) herhangi bir 24 saatlik süre içinde plazma Na > 8mEq / L artış. Hiponatreminin aşırı hızlı düzeltilmesi, sıklıkla altta yatan neden tedavi edildiğinde, böbreklerin dilüe idrar ekskresyonu ile meydana gelir. Kronik (> 48 saat) hiponatreminin aşırı hızlı düzeltilmesi, beynin dehidrasyonuna ve ozmotik demiyelinizasyon sendromuna (ODS) duyarlı hale gelmesine neden olur. ODS, plazma Na > 120 mEq / L olan hastalarda son derece nadirken (insidansı 0.6 milyon kişi-yıl); Na <105 mEq / L olan hastalarda, görülme sıklığı %50’ye varan oranda yüksek olabilir (Alkol kullanım bozukluğu iyi bilinen bir risk faktörüdür). Eldeki verilere göre, kan-beyin bariyerinin bozulması ve mikroglial aktivasyon, daha erken olarak da, astrosit ve oligodendrosit nekrozu ve ardından gelişen demiyelinizasyon ile ODS ortaya çıkmaktadır. Plazma sodyumundaki günlük yükselişin hızlı olması, saatlik hızlı yükselmeye göre, demiyelinizasyonun gelişimi açısından daha büyük risk taşır. Plazma sodyumunun aşırı hızlı düzeltilmesinden sonra ortaya çıkabilecek demiyelinizasyon bir süre için geri dönüşümlü kalır ve bu da Na düzeyinin yeniden düzenlenmesi için ve komplikasyonların önlenmesi için klinisyene zaman tanır.

Bu yazıda hiponatreminin aşırı düzeltilmesinden sonra; plazma sodyumunun yeniden düzenlenmesi (relowering) için elde bulunan veriler gözden geçirilmiş ve bazı önerilerde bulunulmuştur.

Hiponatreminin aşırı düzeltilmesinden sonra; ozmotik demiyelinizasyon sendromunun klinik belirtileri olmadan, plazma sodyumunun yeniden düzenlenmesi

Soupart ve ark. hayvan modeli kullanarak hiponatreminin aşırı düzeltilmesinden sonra ortaya çıkan ODS sürecinin geri döndürülme oranını araştırmışlardır. Hastalar, plazma Na relowering için yapılan müdahaleye göre 3’e ayrılmıştır. 1) Na düzeltilme gradyanı < 20 meq / L/g ve relowering yapılan, 2) Na düzeltilme gradyanı >20 mEq / L/g ve relowering yapılan ve 3) hiçbir müdahalede bulunulmayanlar (relowering yapılmayanlar).

Mortalite, demiyelinizasyon semptomları ve demiyelinizasyonun histolojik şiddeti; Na düzeltilme gradyanı < 20 mEq / L/g olan ve Na relowering yapılan grupta anlamlı olarak düşük bulunmuştur.

Başka bir çalışmada, Gankam Kengne, benzer modelle Na düzeltilme gradyanı < 20 mEq / L/g olacak şekilde hayvanlarda deksametazon ve Narelowering tedavi verilmesini incelemiştir. Deksametazon ve sodyum relowering tedavisi birlikte verilen grupta, tedavi edilmeyenlere göre mikroglial aktivasyon ve demiyelinizasyon semptomlarında azalma saptanmış, bununla birlikte ölüm oranları sadece Na relowering yapılan hastalarda düşük bulunmuştur.

Plazma Na relowering güvenliği, retrospektif olarak yapılan üç çalışmada incelenmiştir. Perianayagam, hiponatremi tedavisinin bir parçası olarak desmopresin kullanılan 20 hastayı incelemiştir. Çalışmada, 24 saat içinde plazma Na değişikliği > 12 mEq / L olan 6 hastaya, relowering için Desmopressin ve % 5 dekstroz solüsyonu (D5W) verilmiştir. Bu sayede plazma Na düşüşü 4- 9 mEq / L olarak gerçekleşmiş ve 5 hastada 48 saatte Na yükselişinin > 18 mEq / L'yi aşmasının önlenmiş olduğu bulunmuştur.

Rafat ve ark. tarafından, plazma Na <120 mEq / L olan ve desmopressin ile yoğun bakım ünitesinde tedavi edilen 20 hasta retrospektif olarak değerlendirdiğinde; 11 hastada Na relowering yapıldığı bulunmuştur. Relowering sayesinde bu 11 hastanın plazma Na düzeyleri 48 saat içinde <18 mEq / L olarak düzeltilmiştir. Çalışmada hastaların ortalama plazma Na azalması 5.1± 2.6 mEq / L olmuş ve hiçbir nörolojik semptom ya da nöbet gözlenmemiştir.

MacMillan ve Cavalcanti, 10 yıldan fazla bir sürede hiponatremik (plazma Na< 123 mEq / L) 1450 hastayı retrospektif olarak incelemişlerdir. 254 hastaya (% 17.5) Desmopressin verilmiştir. Desmopressin tedavisi, veriliş zamanına göre 3' e ayrılmıştır: 1) Proaktif; yani Na düzeyinde yavaş bir düzeltme elde etmek için tedavinin başlangıcından itibaren desmopressin, hipertonik salin ile uygulanmıştır (% 11). 2) Reaktif; yani hızlı düzeltme yapılırken, plazma Na’sını, düzeltme sınırlarının altında tutmak için desmopressin uygulanmıştır (% 68,5). 3) Kurtarma, yani, Na çok hızlı bir şekilde düzeltildikten sonra, plazma düzeyini yeniden düzenlemek için desmopressin ve hipotonik sıvı uygulanmıştır (% 18.1). Desmopressin almayan hastalarla karşılaştırıldığında, desmopressin alan hastalarda plazma Na düzeltilme oranının normal sınırlar içinde olduğu bulunmuştur [Na düzelmesi sırasıyla; <12 mEq / L / 24 saatte (% 84.5 ve % 70.9; P < 0.01) ve <18 mEq/ 48 saatte (% 92.3'e karşılık % 86.5; P= 0.005)]. Bunun yanında, relowering tedavisine bağlı olumsuz bir sonuç gözlenmemiştir.

Hiponatreminin aşırı düzeltilmesinden sonra; ozmotik demiyelinizasyon sendromunun erken klinik belirtileri olan hastalarda plazma sodyum yeniden düzenlenmesi

Soupart ve ark, ODS’nin erken nörolojik bulgularının başlamasından sonra bile; geri dönüşümlü olabileceği hipotezini araştırmıştır. Hiponatreminin hızlı düzeltilmesiyle, demiyelinizasyonla uyumlu nörolojik bulgular yaşayan hayvanlar seçilerek iki gruba ayrılmıştır: Hiponatremide aşırı düzeltilmeden sonra ( <20mEq / L/ gün) bir gruba 4-10 saat içinde plazma Na relowering yapılırken, diğer gruba herhangi bir müdahalede bulunulmamıştır. Relowering yapılan grupta, demiyelinizasyonun nörolojik bulguları hafiflemiş ya da tamamen kaybolmuştur. Aşırı düzeltmeden sonra, gruplar arası 6 günlük sağkalım, relowering yapılan grupta % 46.6, herhangi bir müdahale yapılmayan grupta ise % 7 idi (p< 0.03). Müdahalenin zamanlaması önemlidir: Şöyle ki, ilk 4 saatterelowering uygulanan hayvanlarda sağkalım, 8-10 saat sonra relowering uygulananlardan daha iyiydi (sırasıyla 8.761.4 gün ve 5.663.1; p < 0.05)

MacMillan, kurtarma stratejisinin (aşırı düzeltmeden sonra relowering yapılması); ODS bulgularını, dört hastada düzelttiğini göstermiştir. Ek olarak, çeşitli vaka raporları tarafından da, ODS’nin erken belirtileri olan hastalarda plazma Na relowering yapılmasının, etkinliği ve güvenliği belgelenmiştir. Ancak tabi, şunu belirtmek gerekir ki; ODS bazı hastalarda kendiliğinden düzelebilir, bu yüzden de relowering sonrası semptomlarda iyileşme gösteren çalışmaları yorumlamak zor olabilir.

Öneriler

Hiponatreminin aşırı hızlı düzeltilmesi durumunda, terapötik plazma sodyum relowering konusunda, yazarların yaklaşımı aşağıda özetlenmiştir:

· Şiddetli kronik hiponatremisi (plazma Na <120 mEq / L) (> 48 saat) olup, aşırı hızlı düzeltme yapılan, özellikle de; ozmotik demiyelinizasyon sendromu için risk faktörleri olan (yani alkol kullanım bozukluğu, siroz, yetersiz beslenme, hipokalemi ve plazma Na ≤ 105 mEq / L) hastalarda plazma Na düzeyinin gereken düzeltme sınırının altına getirilmesi amacıyla, plazma Na’sının terapötik olarak yeniden düzenlenmesi yani, relowering düşünülmelidir. (Önerinin gücü: uzman görüşü; kanıt kalitesi: düşük).

  • Plazma Na relowering, ODS erken belirtileri olan hastalarda (örneğin mental durum değişikliği, nöbetler, felç, dizartri, ataksi ve okülomotor anormallikler) düşünülmelidir (Önerinin gücü: uzman görüşü; kanıt kalitesi: düşük).
  • Plazma Na relowering en iyi desmopressin ve D5W'nin birlikte uygulanması ile gerçekleştirilir. Desmopressin intravenöz olarak 2-4 mcg dozunda veya her 6-8 saatte subkutan yolla uygulanır. Bu tedavi daha fazla su diürezi olmasını durdurur, ancak etki, vasopressin antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda azalmış olabilir. D5W, saatte 3 ml / kg oranında intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Bu tedavi ile saatte yaklaşık 1 mEq / L plazma Na’sı düşürülecektir (Önerinin gücü: uzman görüşü; kanıt kalitesi: düşük).

· Sonuç olarak; hayvan çalışmalarından ve vaka serilerinden elde edilen verilere göre; hiponatreminin aşırı hızlı düzeltilmesinden sonra, ozmotik demiyelinizasyonun nörolojik belirtileri olsa bile, ODS’ye yol açan süreç bir süre için geri dönüşümlü olarak kalır. Bu durum aslında, desmopressin ve D5W uygulamasıyla, plazma sodyumunun yeniden düzenlenmesi ve ODS’nin önlenmesi veya tedavi edilmesi için bir fırsattır.

Hazırlayan: Doç. Dr. Sena Ulu, 04.12.2019

(Rondon-Berrios H. Therapeutic Relowering of Plasma Sodium after Overly Rapid Correction of Hyponatremia: What Is the Evidence? Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Oct 10. pii: CJN.04880419. doi: 10.2215/CJN.04880419)

MENTOR ÇALIŞMASI SONRASI MEMBRANÖZ NEFROPATİ TEDAVİSİ

Primer nefrotik sendromun yaygın nedenlerinden biri olan primer membranöz nefropati tedavisinde, hala nefrotik proteinüriye uzun süre maruz kalma ve parsiyel remisyona ulaşma süresinin uzunluğu söz konusudur. On yıl önce, primer membranöz nefropatili hastalarda, fosfolipaz A2 reseptör antikorunun (anti PLA2R) saptanması ile, tanı ve tedavide immünolojik aktivite takibi de kullanılmaya başlanmıştır. Bu zaman diliminde fosfolipaz A2 reseptörüne verilen humoral yanıtın izlenmesi hastalığın altında yatan genetiği daha iyi anlamamıza neden olurken, tedavide bilgilerimiz hala sınırlı kalmıştır. Membranöz nefropatide rituksimabın etkinliğini gösteren MENTOR çalışması, primer membranöz nefropati tedavisinde yeni bir bakış açısı sağlamıştır.

Primer membranöz nefropatide immün birikimin yavaş oluşması, klinik (serum albumin ve proteinüri değişimi) değişimin humoral aktivite belirtilerinden daha geç oluşmasına neden olmaktadır. Membranöz nefropatide bu nedenle remisyona ulaşma, parsiyel remisyondan komplet remisyona geçiş, uzun yıllar sürmektedir. Klinik çalışmaların bugüne kadar 24 ay ve altı ile sınırlı olması, immünolojik yanıtın belki de klinik yanıta henüz dönememesi durumuna yol açması nedeniyle çalışmaların değerini azaltmaktadır.

Son zamanlarda B hücrelerinin oto-antikor üretimindeki yeri ve membranöz nefropatide alkilleyici ajan, steroid ve kalsinörin inhibitörlerinin (KNİ) artan yan etkileri nedeni ile rituksimab tedavisi irdelenmeye başlanmıştır. Bu konuda randomize kontrollü çalışmaların eksikliği rituksimabın tedavide ilk ajan olarak görülmesinin önüne geçerken, yapılan MENTOR çalışması membranöz nefropati tedavi kılavuzlarını değiştirecek gibi görünmektedir.

MENTOR protokolünde en az 3 aydır süren 5 gr/gün üzerinde proteinürili ve eGFR’si 40 ml/dk üstü olan primer membranöz nefropatili hastalar çalışmaya alınmıştır. İlk rituksimab dozu 1. ve 15. gün IV 1 gr verilerek tam remisyon saptanana kadar, 6 ay içinde tekrarlanılmıştır. Benzer şekilde siklosporin de 6 ay boyunca oral verilip 6 ayda tam remisyon olursa iki ay içinde kesilmesi planlanmıştır. 6. ayda proteinüride %25’in altında azalma olması tedavi başarısızlığı sayılıp iki kolda da hastalar tedaviden çekilmiştir. Ancak immünolojik yanıt henüz proteinüri yanıtına yansımamış olabilir, bu nedenle tedaviden çıkarılmanın erken olduğu konusunda MENTOR çalışmasını eleştirebiliriz.

MENTOR çalışmasında birincil sonuç 24. ayda komplet ve parsiyel remisyon bileşiminden oluşuyordu. 12. ayda rituksimab ile %60 remisyon sağlanır iken siklosporin ile %52 remisyon oluşması rituksimabın tedavi de siklosporine eşit olduğunu göstermiştir. Ancak bu benzerlik 12. ay sonrası devam etmemiştir. 24. ayda rituksimab ile %60 remisyon (komplet ve parsiyel) siklosporin ile ise %20 remisyon (komplet ve parsiyel) oluşması rituksimabın tedavi de siklosporinden üstün olduğunu göstermiştir. MENTOR çalışmasında iki tedavi kolunda tam remisyon açısından da önemli farklar vardı: Rituksimab ile 24 .ayda 39 hasta remisyona ulaşmış ve bunun 23’ü tam remisyon idi. 23 tam remisyon hastasının 18’ inde anti PLA2R pozitif olup, immünolojik remisyon 24. ayda olmuştu. Siklosporin grubunda ise 12.ay da 3 tam remisyon olmasına rağmen 24. ayda hiç tam remisyon olmayıp 13 hastada parsiyel remisyon vardı.

MENTOR çalışması önemli klinik sonuç ve soruları gündeme getirir:

1-Membranöz nefropatide hangi ajan ilk seçenek olarak düşünülmeli? MENTOR çalışması membranöz nefropatide rituksimab etkinliğini göstermek için randomize olarak dizayn edilmiştir. MENTOR çalışması siklosporinin zayıf etkinliği nedeni ile rituksimabın siklosporin yerine tercih edilmesi gerektiğini, alkilleyici ajanların da verilemediği durumlarda (fertilite yaşında ve sigara kullanıp kanser riski fazla olduğu düşünülen kişilerde) kullanılabileceğini göstermektedir. KNİ’ler aslında proteinüriyi etkili azaltsalar bile kesilince relaps oranının çok yüksek olduğu görülmektedir. Sonuç olarak diğer ilaçların kontrendike olmadığı durumlarda KNİ kullanımı kısıtlanmalıdır. Ayrıca devam eden STARMEN çalışmasında; Ponticelli rejiminin, takrolimus ve rituksimab kombinasyonu ile karşılaştırılmasının sonuçlanması önemli bilgiler verecektir. Devam eden bir diğer çalışma RI-CYCLO çalışmasında 76 hastada Ponticelli rejimi ile sadece rituksimab karşılaştırılmaktadır. Ancak hasta sayısının sınırlı olması çalışmanın dezavantajıdır.

2-Membranöz Nefropatide Rituksimab Hangi Dozda Etkin? MENTOR çalışmasında rituksimab dozu (2 haftada bir 1 gr); NICE çalışması ile benzer iken, GEMRITUX çalışmasından (2 haftada bir 375 mg/m² ) daha yüksektir. Bu son iki çalışma; MENTOR ve NICE göstermiştir ki; yüksek doz rituksimab protokolleri ile daha iyi immünolojik ve klinik yanıt elde edilmiştir. Ritüksimab doz kararı için, yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

3-Rituksimabın Güvenlik Profili Nasıl? MENTOR çalışmasında rituksimaba bağlı görülen en sık yan etki; infüzyon reaksiyonudur. Hastalara, infeksiyon profilaksisi uygulanmamış olup infeksiyon oranları siklosporin kolundan fazla değildi. Hiçbir hastada fırsatcı infeksiyon tesbit edilmemiştir. Görülüyor ki rituksimab siklofosfamid/steroide göre daha hafif yan etkilidir.

4-Rituksimab Tedavisinde Otoantikor Seviyeleri Ne Zaman Değerlendirilmeli? PLA2R-Ab seviye takibi immünolojik yanıtı ve tahmini klinik remisyonu gösterir. MENTOR çalışmasında 96 hastada PLA2R-Ab pozitifliği (%74) ELISA ile tesbit edilmiştir. Önceki çalışmalarda PLA2R-Ab’nin hızlı, erken düşüşü klinikte anlamlı iken inkomplet supresyonu ise klinikte remisyon ilişkisinde faydalı bulunmamıştır. GEMRITUX çalışmasında (rituksimab ile destekleyici antiproteinürik tedavi karşılaştırılıyor) 6 ayda klinik remisyon oranları MENTOR gibi, iki tedavi kolunda benzer iken, rituksimabla her iki çalışmada da, daha yüksek bir “immünolojik remisyon oranı " (saptanamayan PLA2R-Ab) saptanmıştır. Ritüksimab ile KNİ arasındaki temel fark KNİ’nin kesilmesi sonrası PLA2R-Ab tekrar artma eğilimi gösterir. Antikorun tekrar artmaması için tedavinin ne kadar uzatılması gerektiği ise belirsizdir. Tedavi başarısızlığı; 6. ayda proteinürinin %25 azalmaması olarak tanımlanmıştır. Bazal PLA2R-Ab daha yüksekse 6. ayda immünolojik yanıt daha azdır. MENTOR’ da her tedavi başarısızlığında, kaç hastada otoantikor düşüşü vardı bilgisi önemlidir ve çalışmada bu veriler tekrar değerlendirilmelidir. Yüksek PLA2R-Ab titresi, başka N terminalli epitop antikor artışına da neden olur ki bu duruma epitop yayılması denir. Epitop taşıyıcı hastalarda spontan remisyon daha az olup klinik sonuçlar kötü olma eğilimindedir.

Sonuç olarak, membranöz nefropatide ilk basamak tedavide rituksimab, siklosporinden daha üstündür. Membranöz nefropatide önümüzdeki on yıl içinde olabilecek gelişmeler heyecanla beklenmektedir.

Hazırlayan: Doç. Dr. Ebru Gök Oğuz, 2.12.2019

( Trivin-Avillach C , Beck LH Jr . Management of Membranous Nephropathy after MENTOR. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Nov 18. pii: CJN.10240819. doi: 10.2215/CJN.10240819.)

“SODYUM FLUORESCEIN” MADDESİ KONTRAST İLİŞKİLİ NEFROPATİYE NEDEN OLABİLİR Mİ?

Kontrast ilişkili nefropati (KİN), akut böbrek hasarının (ABH) sık sebeplerindendir. Kontrast ajandan başka ABH etyolojisini açıklayacak sebep olmadığı zaman genellikle tanı konulabilmektedir. FAG ( Fluorescent angiography) diyabetik retinopati tanısında altın standart testtir, diyabetik retinopati prevalansı arttığı için FAG günümüzde sıklıkla uygulanmaktadır. Fluorescin Sodyum, FAG’de kullanılan bir boya maddesi olup, 2-3 gün içerisinde böbrekler tarafından atılabilmektedir ve böbrek hastalarında genellikle güvenilir olduğu düşünülmektedir. FAG sonrası KİN geliştiğini gösteren çalışmalar olmasına karşın, bunlar küçük hasta grupları olup, tutarsız sonuçlar bildirilmiş ve KDIGO rehberlerindeki Kİ-ABH kriterlerine başvurulmamıştır. FAG’nin KİN’yi indükleyip indüklemediği ve uzun dönem renal sonuçlar üzerindeki etkisi hala tartışılabilirliğini sürdürmektedir. Buna rağmen KBH’ lı birçok hastada endişesiz olarak FAG muayeneleri yapılmaktadır.

Yun ve arkadaşları Kasım 2019’da NDT’de yayınlanan makalelerinde bu konuyu araştırmışlardır. Bu retrospektif çalışmada 2001-2017 yılları arasında 2. ve 3. basamak hastanelerde FAG’ ye giden hastalardan, sistemde FAG’ den önceki 4 hafta içinde ve FAG’den sonraki 3 gün kreatinin sonuçları olan hastalar dahil edilmiştir. Eş zamanlı iyotlu kontrast görüntülemesi olanlar ya da diyalize girenler analizin dışında bırakılmıştır. KİN 2 kriterle tanımlanmıştır: FAG’ den sonraki 3 gün içinde serum kreatininde %25’in üzerinde veya 0.5 mg/dl artış olması (KİN kriterleri) ve kontrast ilişkili ABY(Kİ-ABH) kriteri olarak 2 gün içinde serum kreatininde 0.3mg/dl ve üzeri artış ya da FAG’ den sonraki 7 gün içinde serum kreatininde %50 ve üzeri artış olarak tanımlanmıştır.

Sonuçlarına baktığımızda; çalışmada 979 hasta taranmıştır. FAG’ den sonra ABH’lı 124 hasta bulunmuş ancak 32 hastada FAG’nin haricinde ABH sebebi olduğu için dışlanmıştır. KİN insidansı oranları; KİN kriterlerine göre %7.3, Kİ-ABH kriterlerine göre % 6.4 dür. Grupların demografik ve laboratuvar verileri Tablo’da verilmiştir. Çok değişkenli analizlerde sadece bazal kreatinin düzeyinin KİN gelişimi için belirleyici olduğu görülmüştür. 5.1 yıllık median takip periyodu boyunca Kaplan-Meier eğrilerinde KİN gelişen hastalarda renal sağkalımın daha kötü olduğu izlenmiştir (Resim) .

Tablo. KİN gelişen ve gelişmeyen hastaların özellikleri



Resim. KİN ve ABH kriterlerine göre KİN gelişen ve gelişmeyen hastaların renal sağ kalımı

FAG sonrası KİN gelişim fizyopatolojisi net olmadığı gibi bu hastalara, iyotlu kontrast maddeler sonrası KİN gelişimini önlemek için yaptığımız koruyucu tedbirlerin etkili olup olmayacağı da soru işaretidir. Bu çalışmadan; FAG’nin sanıldığı kadar masum olmadığı ve KİN’e sebep olabileceğinin akılda tutulması ve riskli hastalarda bu işlemden sonra takip yapılması gerektiği sonucu çıkarılabilir ve bu konuda destekleyici çalışmalara ihtiyaç olduğu kesindir.

Hazırlayan: Doç. Dr. Özkan Güngör, 23 Aralık 2019

(Yun D, Kim DK, Lee JP, Kim YS, Oh S, Lim CS. Can sodium fluorescein cause contrast-induced nephropathy? Nephrol Dial Transplant. 2019 Nov 26. pii: gfz243. doi: 10.1093/ndt/gfz243.)

NEFROLOJİDEN NOBEL TIP ÖDÜLÜNE GİDEN YOL: Sir Peter J. Ratcliffe

2019 Nobel Tıp Ödülü William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza’ya, ‘Hücrelerin, oksijen düzeyinin uygunluğunu nasıl tespit ettikleri ve adapte oldukları’ konusunda yaptıkları çalışmaları nedeniyle verildi. Konunun önemi şuradan geliyor: Sağlıklı hücrelerin oksijensiz ortama nasıl adapte oldukları ve kanser hücrelerinin oksijen çalmayı nasıl başardıkları anlaşılmış oldu. Oksijenin kısıtlandığı durumlarda (anemiler, iskemik kardiyak veya serebrovasküler olaylar gibi…) ve kanserlerde yeni tedavi yolları aralanmış oldu. Ödül alan bilim insanlarından biri olan Peter J. Ratcliffe, Oxford Üniversitesi’nde nefroloji eğitimini tamamladıktan sonra araştırmacı olarak çalışmalarına devam eden bir nefroloji profesörü. Biz bu yazıda, Dünya Nefroloji Derneği (ISN)’nin hazırlattığı John Feehally’in 35 yıllık arkadaşı P.Ratcliffe ile Nobele giden yolculuğu konuştukları ses kaydını sizin için özetledik.

Feehally (F): Bu ses kaydında 2019 Nobel Fizyoloji ve Tıp ödülünü alan bilim insanlarından Peter ile araştırmacı bir kariyerin nasıl oluşturulabileceğini; klinisyen ve bilim insanı olmanın bir arada nasıl sağlanabileceğini konuştuk. Peter, neden tıp?

Ratcliffe (R): Aslında rutin kurallara göre olmadı. Kimyager olmak istiyordum. Lanchester Royal Grammer Okulu’nda kimya bölümünde çalışırken John Loraine Spencer (bizim karşı çıkamayacağımız biri) geldi ve sen tıp okumalısın dedi. Ben de, elbette efendim dedimJ. Bunu tıpta iyi olacağım için mi, kimyada kötü olacağım için mi söyledi bilmiyorumJ. Ve başvuru formlarımı değiştirdim.

F: Başlarda araştırmacı mı olacaksın, klinisyen mi; karar vermiş miydin?

R: Hayır. Cambridge’de fizyoloji laboratuvarında çalışırken çok zeki insanlarla tanıştım. Matematiksel kompleks durumlarla ilgileniyorlardı. Ben bunun için yeterince zeki değildimJ, bu yüzden araştırmalarla bağlantım erken dönemde olmadı.

F: Neden nefroloji?

R: Benim için önemli biri olan Larry Baker yönlendirdi, Cambridge’den dönünce onunla çalışmıştım. O dönemde tanıdım nefrolojiyi. Nefrologlar gerçek işler yapıyorlardı, o zamanlar diğer bölümler için bunu hissetmemiştim.

F: Oxford’da olmak avantajlı mı? Oxford için neler söylersin?

R: Kesinlikle. 1979’larda kimse Larry kadar destekleyici değildi. Herkes 2000’lere hazır olmak için kendini farklı yapman gerekiyor diyordu. Ben de vaka raporu yazmaya başladım. Tek başına yapabileceğim tek şeydi. Benim için bilimsel eğitimin önemli bir basamağıydı. Vaka raporu iki şey sağlıyordu: 1-Kesin bir veriden nasıl sonuç çıkarabileceğimi düşündürüyordu. Bu çalışma planlamak için oldukça önemli. 2- Nadir araştırma konuları hakkında fikir veriyordu. Bu da uygun soruları sormanıza yarıyordu. Sonrası teknik destek idi. Laboratuvarı olan bir arkadaşa ihtiyacınız var. Aksi takdirde doğru soruyu sorsanız bile moleküler alana girmeniz mümkün olmuyor. Oxford bu farkı oluşturdu.

F: Seni ilk tanıdığımda (35 yıl önce) akut böbrek yetmezliği ve Nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopi ile çalışıyordun. Neden oksijen sorusunun önemli olduğunnu düşündün ve akut böbrek alanında kalmadın?

R: NMR sinyallerinin tanı koydurucu olduğunu düşünmedim. Bir, iki hücre hakkındaki metabolik ölçümlerin tüm böbrek dokusu hakkında fikir vereceğine inanmadım. Ancak böbreğin kanlanması hakkında düşünmeme sebep oldu. EPO üretimi ile ilgili fikrim oldu.

F: Bir, iki cümleyle ilk sorudan Nobel ödülüne nasıl geldiğini anlatır mısın?

R: Birincisi sistemin keşfiydi, ikincisi sistemin nasıl çalıştığını bulduk. EPO genindeki kontrol dizilerini bulduk, bu eponun oksijene göre sistemi nasıl kontrol ettiğini anlamamıza sebep oldu. Sonra bu dizileri diğer hücrelere aktardık. Ve epodan bir farkı olmadığını gördük. Bu bilinen böbrek fizyolojisindeki her şeyi değiştirdi. İzole olduğu düşünülen bir sistemin, aslında vasküler problemleri veya kanser metabolizmasını etkileyen bir sistem olduğu anlaşıldı.

F: Bu durum kliniğe nasıl yansıyacak sence, 20-30 yılda bizi nereye götürecek?

R: Bu soruyu cevaplayacak kişi değilimJ. İlaç firmaları değerlendirmeli. Nobel ödülünü fizyoloji alanında mı tıp alanında mı verdiler bilmiyorum ama bunun ileri fizyolojik bir gelişme olduğu kesin. Klinik açıdan epo indükleyen ilaçlar Çin ve Japonya’da onaylandı. Yan etkiler net olmasa da, kötü bir ilaç kesinlikle değil.

F: Peki Peter, laboratuvarında çalışacak insanları nasıl seçiyorsun. Eminim çok iyi insanlar başvuruyordur.

R: Oxford nefrolojide çalışmak beni bu konuda çok şanslı yaptı. Tanıdığım insanların tavsiye ettikleri ile çalışıyorum. Sonra takım dışardan (Amerika ve Avustralya gibi) çok zeki ve çalışkan insanlarla güçleniyor.

F: Nasıl bir araştırmacısın? Fikirleri bulan ve deneyleri diğerlerinin yaptığı mı yoksa deneyleri de yapan mı?

R: Öyle olmayı çok isterdim ama değilim. Hayal kurabiliyorum ama konsantre olamıyorumJ. Bence araştırmacılar hem hayal kurabilmeli hem de çok ciddi konsantre olabilmeliler. Hatasız bir deney yapmam mümkün değil.

F: Birçok görevin var. Nobel ödülü alıyorsun, hasta bakıyorsun, yöneticilik görevlerin var. Bunları bir arada nasıl yapıyorsun?

R: Öncelikle şunu söylemeliyim, nefroloji hastası bakmıyorum. Nefroloji oldukça zahmetli, çok iyi yoğun bakım desteği gerektiren bir dal. Laboratuvarda çalışırken bunu sağlayamıyorum. Bu yüzden genel dahiliye hastası bakıyorum. Daha kolay oluyor.

F: Bu araştırma sürecinde seni en çok ne şaşırttı?

R: Her şey. Sistemin tüm hücrelerde olması, ancak bitkilerde-primitif canlılarda-prokaryotlarda olmaması beni şaşırttı. Bulduğumuz enzimin çok iyi bir çözüm olabileceği, ilaçlar için hedef olacağı fikri şaşırttıJ

F: Son olarak, isminin önünde ki ‘Sir’ unvanının anlamını sorabilir miyim?

R: İngiltere Kraliçe’si tarafından uygun görülen bir unvan. Benim için bir onur ancak çok değişiklik yaratmıyor. Opera bileti alırken daha iyi bir bilet alabiliyorsunuzJ

F: Bilimsel anlamda katkısı oluyor mu? Bağış almada fark oluşturuyor mu?

R: Royal Society bilimsel anlamda en eski kuruluşlardan, onun üyesi olmaktan onur duyuyorum. Bilimsel çevre oluşturuyorsunuz ancak bu kadar. Ek katkı sağlamıyor.

F: Teşekkür ederim Peter.

R: Ben teşekkür ederim John.

2015 Nobel Kimya ödülünü Aziz Sancar aldığında hem gurur duymuş hem heyecanlanmıştık. 2019 Nobel Tıp ödülünü bir nefroloğun aldığını duyunca ise çok umutlandım. Nefroloji için söylenen gelişmeye açık olmadığı yönündeki söylemlerin yanlışlığı ispat edilmiş oldu. Bu kadar sorunun olduğu, çözümün olmadığı bir hastalık grubunda gelişmenin olmayacağını düşünmek umutsuz bir bakış açısı. Sanırım sadece doğru bilimsel teknikleri henüz kullanmıyoruz. Ya da bilimin temeli olan ‘En büyük sorun nedir?’ sorusunu sormak yerine detaylarda boğuluyoruz. Düşünüyorum, nefrolojide en büyük sorunlar neler? Alın size yeni araştırma konuları…

Hazırlayan: Uzm.Dr.Didem Turgut, 15 Aralık 2019


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV