Sayı 16, Aralık 2019
Diyaliz Hastalarında Ani Kardiyak Ölüm: Farklı Nedenler ve Yönetim Stratejileri - 2. Bölüm

NDT’de yayınlanan ‘Diyaliz hastalarında ani kardiyak ölüm: farklı nedenler ve yönetim stratejileri’ isimli derlemenin ilk bölümünü NefroBlog’un Kasım 2019 sayısında paylaşmıştık. Bu sayıda bu derlemeye kaldığımız yerden devam edeceğiz.

Diyaliz Tedavi Uygulamaları

Diyalizat potasyumu

Plazma potasyum kontrolünün zorluğu hemodiyaliz hastalarının yönetiminde önemli bir sorundur. Hemodiyalizin ana hedeflerinden biri, iki diyaliz seansı arasındaki dönemde vücutta birikmiş olan potasyumun uzaklaştırılmasıdır. Hemodiyaliz sırasında doğru bir potasyum dengesi sağlanması çok önemlidir: Nitekim bazı çalışmalar prediyaliz yüksek potasyum konsantrasyonlarının ani kardiyak ölüm riskinde artış ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Diyaliz hastalarında plazma potasyum konsantrasyonu; diyetle potasyum alımı, idrar potasyum atılımı ve dışkıda potasyum kaybı, potasyum bağlayıcı ilaç kullanımı, diyalizat potasyum konsantrasyonu, diyalizat glukoz ve bikarbonat konsantrasyonu, diyalizörün etkinliği, diyaliz süresi ve sıklığına bağlıdır. Plazma potasyum konsantrasyonu ilk 60 dk. boyunca hızla azalır ve son 60 dk. boyunca diyalizde stabilize olur. Plazma potasyumu diyalizin son bir saati boyunca sabit bir duruma ulaşırken, potasyum diyalizatta kaybolmaya devam eder. Bu nedenle potasyum uzaklaştırma oranının bu zaman aralığında intra- ekstrasellüler kütle transfer hızının eşit olduğu varsayılabilir.

Elektrokardiyografide QT aralığı; ventriküler repolarizasyon süresini gösterir ve uzaması hem sağlıklı popülasyonda hem de hemodiyaliz hastalarında artmış ani kardiyak ölüm riski ile ilişkilendirilmiştir. Elektrolit bozuklukları, QT aralığı değişikliğine ve kardiyak aritmilere neden olabilen, hemodiyaliz ile ilişkili ana faktörlerden biridir. Ventriküler repolarizayonu en çok etkileyen elektrolitler potasyum ve iyonize kalsiyumdur. Daha düşük diyalizat potasyum konsantrasyonu kullanılarak temel olarak hücre dışı alandan ve çok az da hücre içi alandan potasyum uzaklaştırılır. Şaşırtıcı olarak diyaliz esnasında kardiyak kas membran potansiyelindeki hiperpolarizasyonu çoğu hasta tolere edebilir: hücre içi bir artışla indüklenen: hücre dışı potasyum oranı, diyaliz sonunda hücre dışı potasyum değerinde bir azalmaya yol açar.

Aritmiler, diyalizin son 2 saatinde veya hemen diyaliz sonrası daha sık görülür. Redaelli ve ark.nın önerdiği potasyum modellemesi; 1.5 mmol/L sabit plazma-diyalizat potasyum gradiyentini korumak için, diyalizat potasyum konsantrasyonunun giderek azaltılmasını içerir. Santaro ve ark. aritmik hastalarda, sabit ve nispeten düşük diyalizat potasyum konsantrasyonu ile, azalan potasyum profilini karşılaştırdığında aritmojenik aktivitenin arttığını gözlemlemiştir. Yukarıda verilenler göz önüne alındığında; diyaliz esnasındaki ventriküler aritmiler genel mortalite ve ani ölüm riskinin artmasıyla ilişkili olup, profilli bir diyaliz yönteminin kullanılmasının klinik sonuçları iyileştirdiğine dair net sonuç yoktur. Bununla birlikte; yüksek potasyum gradiyantları, tüm nedenlerden dolayı hastaneye yatış ve acil servise başvurma için daha büyük risk içerir. Ek olarak potasyum düzeyinin 2 mmol/L altında olması, 3 mmol/L üzerinde olması ile karşılaştırıldığında artmış diyaliz anındaki ani kardiyak arrest ve diyaliz dışı ani kardiyak ölüm insidansı ile ilişkilidir.

Sonuç olarak, hemodiyaliz hastalarında asıl zorluk, hayatı tehdit edici prediyaliz hiperkalemi (plazma potasyum düzeyi 6 mmol/L) ve diyaliz sonrası rölatif hipokalemiden kaçınmaktır. Bunun için reçineler (kalsiyum veya sodyum polistren sulfonat) kullanılabilir. Hastalar için muhtemelen daha az kabul edilebilir olsa da hiperkalemiyi kontrol etmek için daha uzun veya daha sık hemodiyaliz seansları gibi alternatif diyaliz stratejileri gerekebilir.

Diyalizat Kalsiyumu

Son on yılda diyalizat kalsiyum reçetesinde 1.75’ ten 1.25 mmol/L ye doğru bir düşüş olmuştur. Düşük bir diyalizat kalsiyum konsantrasyonu QT intervalinde bir artışa neden olabilir. Düşük kalsiyum konsantrasyonları diyaliz esnasında ani kardiyak arrest riski ile de ilişkilidir. Hemodiyaliz hastaları için bireyselleştirilmiş bir diyalizat kalsiyum konsantrasyonunun reçete edilmesi kemik mineral metabolizması ve kardiyovasküler durumun kantitif değerlendirilmesini gerektirir. Diyalizat kalsiyum konsantrasyonunu seçerken bu iki hedefe aynı anda ulaşılamayacağının bilinciyle kalsiyum dengesi üzerindeki etki ve serum kalsiyum seviyelerindeki değişiklik dikkate alınmalıdır. Sonuç olarak uzamış bazal QT aralığı ile başvuran hastalarda düşük bir diyalizat kalsiyum konsantrasyonundan kaçınılmalıdır. Diyalizat kalsiyum konsantrasyonu özellikle diyaliz seansı sonunda hipokalsemi riski taşıyan hastalarda serum kalsiyumunu düşürmeyecek şekilde tasarlanmalıdır.

Diyalizat Bikarbonatı

Yüksek diyalizat bikarbonat konsantrasyonu ile ilişkili potansiyel yan etkiler; artan karbondioksit oluşumu, elektrolit dengesizlikleri ve QT uzamasıdır. Hemodiyaliz sırasında serum bikarbonat seviyesindeki artış, serum kalsiyum konsantrasyonunda düşüşe yol açar. Metabolik asidozun çok hızlı bir şekilde düzeltilmesi kalsiyumdaki azalmaya bağlı olarak kardiyak ve vasküler kontraksiyonu bozabilir. Ayrıca Fissell ve Hakim, diyaliz tedavisinin metobolik asidozun düzeltilmesi gibi, hem potasyumun diyalizata çıkarılması hem de ekstrasellüler alandan intrasellüler alana hızlı bir şekilde kaymasının plazma potasyumunu düşürdüğünü vurgulamıştır. Ayrıca randomize kontrollü bir çalışma yüksek diyalizat bikarbonat konsantrasyonu ile diyaliz sırasında plazma potasyum konsantrasyonlarında daha hızlı bir düşüş arasında ilişki olduğunu bildirmiştir. Daha yüksek diyalizat bikarbonat konsantrasyonları kullanıldığında metabolik alkalozun neden olduğu plazma kalsiyum ve potasyumunun ani düşüşün kombinasyonu, ventriküler repolarizasyon süresinin tehlikeli bir şekilde uzamasına neden olabilir. Bir randomize kontrollü çalışmada yüksek diyalizat bikarbonat, düşük diyalizat potasyum ve düşük diyalizat kalsiyum konsantrasyonları ile birlikte QT aralığının uzaması gözlenmiştir. Bu nedenle düşük diyalizat kalsiyum ve potasyum konsantrasyonları özellikle uzun süreli bazal QT aralığı olan hastalarda, yüksek diyalizat bikarbonat konsantrasyonları ile birlikte kullanılmaması tavsiye edilir.

Diyalizat Magnezyumu

Magnezyum çok az dikkat çeken bir elektrolittir. 142.555 hemodiyaliz hastasının verileri kullanılarak Japonya’ da yapılan geniş bir gözlemsel çalışma magnezyum konsantrasyonları ile tüm nedenlere bağlı ölüm (kardiyak ve kardiyak olmayan) arasında J şeklinde bir eğri olduğunu bildirmiştir. Ayrıca Avrupa’daki hemodiyaliz hastalarında, serum magnezyum konsantrasyonlarının bağımsız ve tüm nedenlere bağlı ölüm, kardiyovasküler ölüm ve ani ölüm ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Gelecekteki magnezyum araştırmaları magnezyum konsantrasyonlarına (standart diyalizatlar yaklaşık 0.5mmol/L içerir ve diyaliz sırasında serum magnezyum tipik olarak düşer, bu durum sitrat içeren diyalizatlardan ve yüksek diyalizat bikarbonat konsantrasyonlarından etkilenebilir) özgü diyalizat seçimini ve hemodiyaliz popülasyonundaki elektrofizyolojik anormallikteki potansiyel rolünü ele almalıdır.

Ultrafiltrasyon

Vücut ağırlığının %5.7’ sinden büyük bir ultrafiltrasyon hacmi ani kardiyak ölüm için daha yüksek bir risk oluşturur. Ayrıca Pun ve ark. diyaliz seansı sırasında çekilen hacim yüzdesi ile diyaliz esnasında ani kardiyak arrest arasında ilişki bulmuşlardır. Bununla birlikte aşırı ultrafiltrasyon hacminin hemodiyaliz hastalarında ani ölüm insidansı ile nedensel bir ilişkisi olduğunu kanıtlamak için daha fazla veriye ihtiyaç vardır.

ÖNLEME ARAÇLARI – İLAÇLAR

HD hastalarında kardiyovasküler ilaçların ani kardiyak ölümlerin önlenmesindeki rolü ile ilgili net bir kanıt yoktur. Aşağıda, kalbin ve damarların sempatovagal düzenlenmesine etki eden ilaçların etkinliği ve güvenilirliğine ilişkin bir özet bulunmaktadır.

Beta blokerler

HD hastalarında beta blokerlerin etkinliği ve güvenilirliğine ilişkin çelişkili sonuçlar bulunmuştur. Örneğin sistematik bir derleme kardivasküler mortalite ve kardiyovasküler olaylarda beta blokerler lehine önemli bir risk azalması tespit eden 3 randomize kontrollü çalışma içermektedir, aynı zamanda bu sonuçlarda herhangi bir etki bulunmayan 9 gözlemsel çalışma da mevcuttur. Karvedilol ile tedavi edilen 114 HD hastasını içeren randomize kontrollü bir çalışmada tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalitede önemli bir azalma görülürken, ani kardiyak ölümde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olmadığı bulunmuştur.

Anjiotensin reseptör blokerleri

Şu ana kadar HD hastalarında ani kardiyak ölümü önlemek için ACEi veya ARB’lerin yararına ilişkin ikna edici bir veri bulunamamıştır.

Kalsiyum kanal blokerleri (KKB)

Gözlemsel bir çalışmada istatistiksel olarak anlamlı olmasa da HD hastaları için KKB’ nin ani kardiyak arrestten 24 saat sonra ölüm üzerinde olumlu etkisi bulunmuştur.

Amiodaron

DOOPS çalışmasında amiodaron kullanan HD hastalarında ani kardiak ölüm riski daha yüksektir.

Digoxin

120.864 HD hastasını içeren retrospektif bir gözlemsel kohort çalışmasında, digoksin kullanımı, %28 artmış ölüm oranı ile ilişkili olup, mortalite riskindeki artış en fazla diyaliz öncesi düşük serum potasyum seviyesine sahip hastalarda belirgin olarak bulunmuştur.

ÖNLEME ARAÇLARI - ICD’ler)

Temel Kardioloji dernekleri tarafından yayınlanan ani ölüm önleme rehberinde, ejeksiyon fraksiyonu < %35 olan ve en az 1 yıl yaşam beklentisi olan hastalarda, belgelenmiş ventriküler fibrilasyonu (VF) olan veya hemodinamik olarak stabil olmayan ve dönüşümlü nedenlerin olmadığı ventriküler taşikardi (VT) durumlarında primer ve sekonder koruma olarak intra kardiyak defibrilatör (ICD) implante edilmesi önerilir. Bununla birlikte son dönem böbrek yetmezliğinde (SDBY) randomize kontrollü çalışmalar, ICD’ nin ani kardiak ölüm riski yüksek olan popülasyonlarda sağ kalım avantajı sağladığını göstermiştir. İki kayıttan veri toplayan gözlemsel bir çalışmada, ICD implantı olanların, ICD implantı olmayanlara göre ventrikül disfonksiyonu olan SDBY hastalarında (LVEF<%35) daha iyi sürveyansla ilişikli olduğu gösterilmiştir. Mevcut veriler bütün çalışmalarda doğrulanmamış olup, ICD’nin diyaliz hastalarında ani kardiyak ölüm üzerine etkisini inceleyen daha net verilere ihtiyaç bulunmaktadır.

Sonuç olarak, ani kardiyak ölüm, SDBY hasta popülasyonunda, son yıllardaki önleme ve daha fazla risk altındaki hastaları belirleme çabalarına rağmen, önemli bir ölüm nedeni olmaya devam etmektedir.

Hazırlayan: Doç.Dr. Özkan Güngör, 20.11.2019

(Genovesi S, Boriani G, Covic A, Vernooij RWM, Combe C, Burlacu A, Davenport A, Kanbay M, Kirmizis D, Schneditz D, van der Sande F, Basile C. Sudden cardiac death in dialysis patients: different causes and management strategies. Nephrol Dial Transplant. 2019 Sep 20. pii: gfz182. doi: 10.1093/ndt/gfz182.)

IgA Nefropatili Hastaların Glomerüler İmmündepozitleri Galaktoz Eksik IgA1’e Spesifik IgG’den Zengindir

IgA nefropatisi (IgAN), tüm dünyada en sık görülen glomerülonefritlerdendir. Bu hastaların böbrek biyopsisi mezangial dominant IgA birikimi ile karakterizedir. Dolaşımdaki galaktoz eksik IgA1’ler (Gd-IgA1), IgG gibi otoantikorların alt sınıflarının oluşumuna neden olur. IgG/Gd-IgA1immünkompleksleri glomerüler mezangiumda birikerek IgAN patogenezinde rol alır. Bu durum mezengial hücrelerin proliferasyonuna ve glomerüllerin hasarına yol açar. IgAN’de glomerüler IgA birikimi Gd-IgA1 bakımından zengindir. Bu hastaların böbrek biyopsisi rutin immünfloresan mikroskobisinde glomerüler IgA birikimi gösterilse de, IgG’nin tespiti %50-80 oranında başarısızdır. Fakat immünfloresan mikroskobisinde IgG’nin negatif olması mezengial IgG’nin gerçekten de olmadığını göstermez. Lakin IgAN patogenizinde IgG’lerin önemli bir rolü olduğu bilinmektedir. Ayrıca IgAN hastalarında glomerüler IgG’nin Gd-IgA1için spesifik olup olmadığı şimdiye kadar tanımlanmamıştır.

Bu çalışmada Rizk ve arkadaşları, IgAN hastalarının böbrek biyopsilerinde IgG varlığını tespit etmeyi ve biyopsi materyallerinden IgG’yi çıkararak Gd-IgA1’e spesifik olup olmadığını tespit etmeye çalışmışlardır. IgG'nin varlığını ve spesifitiseni ayrıca rutin immünofloresan mikroskobisinde IgG negatif olarak kabul edilen biyopsi materyallerinde de araştırmayı hedeflemişlerdir. Bu amaçla böbrek biyopsisi immünfloresan mikroskobisinde 14 IgG pozitif, 24 IgG negatif toplam 38 tane IgAN hastası almışlardır. Kontrol grubu olarak 6 primer membranöz nefropati, 8 lupus nefriti hastası alınmıştır. Tüm hastaların böbrek biyopsi materyallerinden IgG’ler ayıklanmış ve ELİSA ile miktarları belirlenmiştir. IgG moleküler bütünlüğü, SDS-PAGE immünoblotting ile değerlendirilmiştir. Çıkarılan IgG’nin antijenik spesifistesi, anti-fosfolipaz A2 reseptör (PLAR2) veya Gd-IgA1 antijeni kullanılarak ELİSA ile tespit edilmiştir. Buna ek olarak rutin immünfloresan mikroskobisinde 6 IgG pozitif, 4 IgG negatif hastada konfokal mikroskobisi kullanılmıştır. Rizk ve arkadaşları yaptıkları çalışma sonucunda IgAN hastalarında gerek ELİSA gerekse IgG-IgA1 antijeni kullanılarak böbrek biyopsisi immündepozitlerindeki IgG’nin Gd-IgA1’e spesifik olduğunu kanıtlamışlardır. Rutin immünfloresan mikroskobi ile IgG negatif örneklerde bile bu otoantikorlar küçük miktarda elde edilmektedir. IgAN biyopsilerinden çıkarılan IgG’ler Gd-IgA1’e spesifik olmasına rağmen, lupus nefriti ve membranöz nefropati biyopsilerinden çıkarılan IgG’ler Gd-IgA1’e spesifik değildir. Buna karşılık membranöz nefropati hastalarından çıkarılan IgG’ler PLAR2’ye spesifik bulunmuştur. Rutin immünfloresan mikroskobisinde IgG negatif IgAN biyopsilerinde, konfokal mikroskobisi kullanılarak IgG varlığı ve IgG-IgA birlikteliği gösterilmiştir. İmmünfloresanda IgG pozitif olanlarda IgA’nın yoğun boyanması, IgG negatif olan hastalara göre Gd-IgA1-IgG immünkomplekslerinin daha fazla oranda olduğunu düşündürmektedir. IgG, immünfloresan mikroskopisinde negatif bile bulunsa aslında limitin altındaki miktarlarda var olabileceğini belirtmişlerdir.

Sonuç olarak, bu çalışmada IgAN hastalarının rutin immünfloresan mikroskobisinde IgG negatif bile olsa renal immün depozitlerde IgG’nin varlığı tespit edilmiştir. Glomerüler mezangiumdaki IgG’nin Gd-IgA1’e spesifik olduğu ve IgAN patogenezinde rol aldığı gösterilmiştir.

Hazırlayan: Doç.Dr. Kenan TURGUTALP,11.11.2019

(Rizk DV, Saha MK, Hall S, Novak L, Brown R, Huang ZQ, Fatima H, Julian BA, Novak J. Glomerular Immunodeposits of Patients with IgA Nephropathy Are Enriched for IgG Autoantibodies Specific for Galactose-Deficient IgA1. J Am Soc Nephrol. 2019 Oct;30(10):2017-2026. doi: 10.1681/ASN.2018111156)

Atipik Hmeolitik Üremik Sendromu (aHÜS) Olan Hastalarda Malign Hipertansiyon Sık Görülür

Atipik Hmeolitik Üremik Sendromu (aHÜS) Olan Hastalarda Malign Hipertansiyon Sık Görülür

Giriş: aHÜS primer, malign hipertansiyon (mHT) ise sekonder trombotik mikroanjiopati (TMA) nedenleri arasında yer alır. Primer aHÜS’ün kompleman sisteminde defektlere bağlı geliştiği düşünülürken, sekonder TMA’larda kompleman sisteminin normal fonksiyon gösterdiği kabul edilir. Ancak son dönemde sekonder TMA’ların kompleman sisteminde defektler zemininde geliştiği ve bu ayrımın bu kadar keskin olmadığı da belirtilmektedir.

Primer TMA’lar arasında yer alan aHÜS, trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom ekarte edildikten sonra kalan kısmı oluşturur. aHÜS’lü hastaların bir kısmından kompleman komponentleri ve kompleman regülatörlerindeki genetik mutasyonlar sorumluyken, %30-50’lik bir kısmında bu ilişki gösterilememektedir. Ancak bu grupta da eculizumab tedavisine klinik yanıt alınmaktadır. Bunun dışında sekonder TMA olarak bilinen olgularda da kompleman sisteminde hiperaktivitenin olduğu vurgulanmaktadır. Sekonder TMA nedenleri arasında sayılan mHT, yüksek kan basıncı ve fundoskopik muayenede grade 3-4 hipertansif retinopati (retinal hemoraji, eksuda, papil ödem gibi) bulguları ile karakterize bir tablodur. Burada mikroanjiopati gelişiminden yüksek kan basıncının yarattığı endotel hasarı sorumludur. Ancak primer TMA’lı hastalarda mHT gelişip gelişmeyeceğini değerlendiren çalışma yoktur. Ya da başka bir ifade ile mHT ile başvuran hastalarda altta yatan bir primer TMA olup olmadığı değerlendirilmemiştir. Ayrıca aHÜS’lü olgularda mHT geliştiğinde bu hastanın eculizumab tedavisinden ne kadar fayda göreceği de bilinmemektedir. aHÜS zemininde mHT gelişen hastaların tanımlanması, gelecekte bu hastalarda kan basıncını kontrol etmek için yapılan tedavilere eculizumab gibi kompleman sistemini bloke etmek için yapılan bir tedavinin eklenmesini sağlayabilir. Bu çalışmada İspanyol Glomerüler Hastalık Çalışma Grubu (GLOSEN), aHÜS olup mHT gelişen hastaları, kontrol grubu olarak aHÜS dışı nedenlerle mHT gelişen hastalarla demografik, genetik, renal patolojik özellikleri ve tedaviye yanıtları (hematolojik ve renal) açısından karşılaştırmıştır. Retrospektif olarak yapılan değerlendirmede 2000-2016 yılları arasında aHÜS tanısı alan hastalar yer almıştır.

Sonuç: Toplam 55 aHÜS’lü olgunun 36’sında (%65) evre 2-3 HT saptanmıştır. Bu 36 hastanın fundoskopik muayeneleri sonrasında 19’unda (%53) mHT geliştiği düşünülmüştür. 19 hastanın 16’sı evre 3, 3’ü ise evre 2 HT’a sahiptir (Şekil 1).

Şekil 1. aHÜS’lü olguların hipertansiyon evresine göre sınıflandırılması

Başlangıç özellikleri açısından bakıldığında; evre 2-3 HT grubunda evre 1’e göre bazal renal fonksiyonlar daha kötü ve mHT grubunda olmayana göre kan basıncı beklenildiği gibi daha yüksektir.

Genetik analizler açısından bakıldığında; 55 aHÜS’lü hastanın 19’unda bilinen, 7’sinde ise önemi bilinmeyen genetik mutasyonlar saptanmıştır. Hastalar HT evrelerine göre gruplandığında gruplar arasında genetik mutasyonlar açısından da fark görülmemiştir (Tablo 1).

Tablo 1. aHÜS’lü hastaların kompleman sisteminin genetik analizinin HT evrelerine göre gruplandırılması

Tedavileri açısından bakıldığında HT’u olan olguların hepsi antihipertansif tedavi (çoğunlukla da RAS blokeri) almıştır. Bazal kan basıncı ne olursa olsun hastaların 1. ayda KB kontrolü sağlanmıştır. 1. yıl sonuçlarına bakıldığında eculizumab almayan grupta sistolik KB anlamlı derecede daha yüksek iken, diyastolik KB açısından fark saptanmamıştır.

46 hasta plazmaferez ile tedavi edilmiştir. Hastaların 11’inde plazmafereze renal ve hematojik yanıt, 18’inde ise renal düzelme olmaksızın hematolojik yanıt mevcuttur. mHT olan ve olmayan gruplar arasında yanıt oranları açısından anlamlı fark görülmemiştir.

26 hasta (%47) eculizumab tedavisi almıştır. Hastaların 21’inde (%80) hematolojik ve renal yanıt görülmüştür. Hastalar HT’nin evresine göre sınıflandırıldığında; eculizumab yanıtı açısından fark yoktur. mHT olup olmamalarına göre gruplandığında; tedavi yanıtı açısından fark görülmemiştir (mHT grubunda %78, mHT olmayan grupta %82 yanıt mevcut). Tüm gruplarda eculizumab tedavisine renal ve hematoljik yanıt oranı plazmaferez tedavisinin yanıt oranına göre anlamlı derecede üstündür (Sırasıyla %81 ve %24). Multivariate analize göre hematolojik ve renal yanıtı etkileyen faktörler; eculizumab tedavisi alıp almama ve kabul anında hemodiyaliz gereksinimi olup olmamasıdır. Renal sağkalım eculizumab alan hastalarda almayanlardan belirgin olarak yüksektir (Eculizumab alan grupta 1,3,5. yılda %85 iken almayan grupta 1,3,5. yılda sırasıyla %54, %46 ve %41). Son vizitte 21 hastanın renal replasman tedavisi ihtiyacının devam ettiği görülmüştür (Eculizumab alan grubun %15’i almayan grubun %59’u).

aHÜS olup mHT olan hastaların kontrol grubuna (diğer nedenlerle mHT olanlar) göre daha genç, daha düşük sistolik ve diyastolik KB’ye sahip olduğu görülmüştür. Ancak akut böbrek hastalığı şiddeti ve diyaliz gereksinimi bu grupta daha fazla saptanmıştır.

Sonuç olarak, aHÜS’lü hastalarda evre 2-3 ve mHT sık görülür. mHT gelişen grup genetik mutasyondan bağımsız olarak eculizumab tedavisinden fayda görür. Eculizumab tedavisi aHÜS alan grup KB’ye göre gruplandırıldığında, tüm HT evrelerinde ve mHT grubunda hematolojik ve renal yanıt açısından plazmaferez ve kan basıncı düşürücü tedavilere üstündür. aHÜS dışı nedenlere bağlı mHT gelişen grup aHÜS’lü olup mHT gelişen grupla kıyaslandığında; daha yaşlı, akut böbrek hasarının daha az ve KB’nin daha yüksek olduğu görülür. Bu nedenle mHT ile takip edilen genç hasta grubunda özelliklede şiddetli renal fonksiyon bozukluğu varsa altta yatan bir kompleman sistem bozukluğu olabileceği unutulmamalıdır. Yine bu hasta grubunda KB regülasyonu sağlandığında da böbrek fonksiyonları düzelmeyebilir.

Bu çalışma son zamanda sıkça sorulan hangi hasta sekonder TMA sorusunu tekrar sormama neden olmuştur. Klinik uygulama açısından da primer ve sekonder TMA ayırımında şüphem olsa da erken dönemde eculizumab tedavisinin kullanılabileceğini bir kere daha göstermiştir.

Hazırlayan: Doç.Dr.Gülay KOÇAK,9.11.2019

( Cavero T, Arjona E, Soto K, Caravaca-Fontán F, Rabasco C, Bravo L, de la Cerda F, Martín N, Blasco M, Ávila A, Huerta A, Cabello V, Jarque A, Alcázar C, Fulladosa X, Carbayo J, Anaya S, Cobelo C, Ramos N, Iglesias E, Baltar J, Martínez-Gallardo R, Pérez L, Morales E, González R, Macía M, Draibe J, Pallardó L, Quintana LF, Espinosa M, Barros X, Pereira F, Cao M, Moreno JA, Rodríguez de Córdoba S, Praga M; Spanish Group for the Study of Glomerular Diseases (GLOSEN). Severe and malignant hypertension are common in primary atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 2019 Oct;96(4):995-1004. doi: 10.1016/j.kint.2019.05.014. )

Aklımıza Gelmesi Gereken Bir Tanı: Otozomal Dominant Tübülointerstisyel Böbrek Hastalığı

Otozomal Dominant Tübülointerstisyel Böbrek Hastalığı (ODTBH); tübüler hasar ve interstisyel fibrozisle karakterize, glomerüler lezyonların görülmediği, erişkin yaşlarda kronik böbrek hastalığına neden olan, nadir görülen ve yeni tanımlanmış bir hastalıktır. Kısmen kafa karıştırıcı ve tutarsız terminoloji yüzünden bu hastalıklar ihmal edilmiş ve az tanımlanmıştır. KDIGO konsensusu sonrası ODTBH ismi verilen bu hastalık grubunda sınıflandırma genetik defekte göre yapılmıştır. ODTBH’ya neden olan genler UMOD, MUC1, REN, HNF1B ve daha nadir olarak SEC61A1’dir. Hastalık KDIGO konsensusu öncesi; Medullar Kistik Böbrek Hastalığı Tip1 ve Tip2, Familyal Juvenil Hiperürisemik Nefropati, Herediter İnterstisyel Böbrek Hastalığı gibi isimlerle adlandırılmaktaydı. Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı ve tip 4 kollajen mutasyonlarından sonra monogenik böbrek hastalıkları içinde önemli bir yere sahip olduğu düşünülmektedir. Etkilenen bireylerde proteinüri yoktur veya hafif düzeydedir, kan basıncı normal veya ılımlı yüksektir, böbrek boyutları KBH evresine göre normal veya küçük saptanır. Aile hikayesi çoğunlukla mevcuttur. Renal histolojide glomerüller normal, interstisyel fibrozis ve tübüler atrofi mevcuttur. Hastalığın nadir olması, klinik tanımlamanın yeni yapılmış olması ve muhtemelen tanının sık atlanması nedeniyle epidemiyolojisi konusunda net bilgiler yoktur. Yeni yapılan bir çalışmada İngilterede ODTBH prevalansı milyonda 16 ve UMOD ilişkili ODTBH milyonda 9 saptanmıştır. Evre 3-5 KBH’da %1, SDBH’da %2, UMOD ilişkili ODTBH saptanmıştır. Diğer mutasyonların sıklığı daha azdır. Hastalığın başlangıç yaşı altta yatan genetik mutasyona göre değişebilir. ODTBH-UMOD’ da hastalar genç yaşta gut tanısı ve sonrasında da yirmili yaşların başında KBH tanısı alırlar. ODTBH-MUC1’de yirmili yaşlarda KBH tanısı alırlar. ODTBH-REN mutasyonunda infant döneminde anemi, hiperkalemi ve KBH gelişir. ODTBH-HNF1β da çocukluk döneminde genitoüriner anomaliler, genç yaşlarda gut ve diyabet, 3.dekadda KBH görülür. Genellikle ODTBH olan ailelerde SDBH görülme yaşı 30-50 yaş arasındadır. ODTBH-HNF1β’ de renal displazi çocukluk yaşında SDBH gelişmesine sebep olur.

Tablo 1 .ODTBH Klasifikasyonu

Etkilenen Gen

Terminoloji

Protein

Ekspresyon

Proteinin Görevi

UMOD

ODTBH-UMOD

Uromodulin

Böbrek

-Transport, kan basıncı ve üriner konsantrasyon

-Böbrek taşı ve üriner enfeksiyondan korunma

-Doğal immün sistemin regülasyonu

MUC1

ODTBH-MUC1

Musin 1

Sekretuar epitel

-Epitelyal mukus bariyerinin korunması

-İmmünomodülator özellikler

-Sinyal transdüksiyonu

HNF1B

ODTBH-HNF1β

Hepatosit nükleer faktor 1β

Böbrek, pankreas, karaciğer, akciğer, barsak ve böbrek

-Nöral tüp, pankreas,GİS,karaciğer,

akciğer,böbrek ve genital sistem gelişiminde transkripsiyon faktörü

REN

ODTBH-REN

Preprorenin

Böbrek

-Proteaz

-Nefrogenezde rolü var

SEC61A1

ODTBH-SEC61A1

SEC61α subunit

Ubuquitous

-Endoplazmik retikulumda sinyal peptid taşıyan prekürsör polipeptidlere aracılık eder

Uromodulin (Tamm –Horsfall glikoproteini) böbreğe spesifik bir proteindir. Henlenin kalın çıkan kolu ve distal tübülün başlangıç kısmından salgılanır. ODTBH-UMOD’da şu ana kadar 135 farklı mutasyon tanımlanmıştır ve bu mutasyonlar sonucunda mutasyona uğramış uromodulin proteini endoplazmik retikulumda (ER) birikir ve tübül hücresinde nekroza, apoptozise ve sonuçta progresif olarak böbrek fonksiyonlarında kayıba yol açar. Mutasyona uğrayan uromodulin henle kulpunda transportu da etkilediği için üriner konsantrasyon defekti, ılımlı bir volüm eksikliği meydana gelir ve sonuçta proksimal tübülden ürik asit reabsorbsiyonu artar, hiperürisemi ve hastaların %25-75’inde gut gelişir. Musin 1 birçok farklı epitelyal dokuda bulunan, membran ilişkili apikal bir proteindir. Böbrekte henlenin kalın çıkan kolu, distal tübül ve kollektör tüplerde eksprese edilir. Mutasyona uğrayan MUC1 depozisyonu birçok dokuda saptanır ancak klinik bulgular sadece böbrekte görülür ve lokal hasar sonucu progresif KBH gelişir. HNF1β fetal dokularda eksprese edilir ve mutasyonu sonucu böbrekte ve üriner sistemde anomaliler, MODY Tip5 Diyabet, nöro-psikiyatrik hastalıklar görülmektedir. REN geni preprorenini kodlar, prorenin ve reninin prekürsörüdür. Renin, juxtaglomerüler hücrelerde üretilen bir proteazdır ve renin-anjiyotensin-aldosteron (RAS) sisteminde, nefrogeneziste, kan basıncı kontrolünde, eritropoezin modülasyonunda ve susama regülasyonunda önemli bir proteindir. ODTBH-REN yaşamın ilk yılında başlayan hipoproliferatif anemi ve yavaş ilerleyen KBH ile karakterizedir. Pubertede hormonlara bağlı olarak eritropoetin üretimi artar ve anemide düzelme görülür. Hiporeninemik hipoaldosteronizme bağlı ılımlı hiperkalemi ve hipotansiyon görülür. ODTBH- SEC61A1 sadece iki ailede tanımlanmıştır, mutant SEC61α ER’da birikir ve tübülointerstisyel bulgulara neden olur.

ODTBH olan hastalarda genel klinik bulgular şunlardır; idrar sedimenti benigndir, proteinüri ve hematüri ılımlı veya yoktur, üriner konsantrasyon defekti vardır, otozomal dominant geçiş düşündüren aile öyküsü vardır. Böbrek boyutları normal veya küçüktür, renal kistler saptanabilir ancak hastalık için tipik değildir. Tablo 2’de ODTBH alttiplerine göre klinik bulgular özetlenmiştir.

Tablo 2. ODTBH alt tiplerine göre klinik bulgular

ODTBH alttipi

Spesifik klinik bulgular

Laboratuvar bulguları

Patolojik bulgular

ODTBH-UMOD

-Genç yaşlarda Gut tanısı

-Enürezis ve üriner konsantarasyon defekti

-Hiperürisemi

-İdrarda uromodulin düşük

-Henlenin kalın çıkan kolunda intrasellüler uromodulin depositleri

ODTBH-MUC1

-Gut*

-Hiperürisemi*

- Henlenin kalın çıkan kolunda intrasellüler MUC1fs depositleri

ODTBH-HNF1β

-Sıklıkla çocukluk dönemde bulgu verir

-CAKUT+

-Kadınlarda genital anomaliler

-Sendromik bulgular(otizm spektrum bozukluğu)

-Hipomagnezemi

-Hiperürisemi

-Hipokalemi

-Anormal karaciğer fonksiyon testleri

-MODY

ODTBH-REN

-Çocukluk yaşta anemi

-Ilımlı hipotansiyon

-Akut böbrek hasarına yatkınlık

-Adolesan dönemde Gut

-Anemi

-Ilımlı hiperkalemi

-Hiperürisemi

-Düşük veya düşük-normal plazma renin düzeyi

-Jukstaglomerüler aparatta düşük renin boyanması

ODTBH-SEC61A1

-Intrauterin ve postnatal büyüme geriliği

-Bifid uvula

-Yarık damak ve velofarengeal yetmezlik

-Preaksiyal polidaktili

-Abse formasyonu

-Konjenital anemi

-Lökopeni ve nötropeni

*ODTBH-UMOD göre daha az sıklıktadır, +CAKUT:congenital anomalies of the kidney and the urinary tract

ODTBH tanısının doğrulanması için altta yatan genetik defekt genetik panele bakılarak gösterilmelidir. Genetik tanı konulduğu takdirde biyopsi gibi pahalı veya riskli prosedürlerden kaçınmış oluruz, prognoz hakkında bilgi sağlarız ve böbrek nakli için aile üyelerinin donör olup olamayacaklarını belirlemiş oluruz. Tüm patojenik mutasyonlar ve genler henüz tesbit edilmediği için genetik testin negatif olması hastalığı dışlamaz.

ODTBH için spesifik bir tedavi yoktur, ODTBH- HNF1β ve ODTBH-REN hastaları erken yaştan itibaren pediatrik nefrologlar tarafından takip edilmelidirler. Normotansif ODTBH’da ACEi/ARB’lerin KBH progresyonu üzerine etkileri bilinmemektedir. ODTBH-REN dışındaki hiperürisemik hastalara losartan tedavisi önerilmektedir. Tuz kaybı olduğu için diüretikler dikkatli kullanılmalı, tuzsuz diyetten kaçınılmalıdır. REN mutasyonu olanlarda non-steroidal antiinflamatuar ilaçlardan kaçınılmalıdır. Transplantasyon son dönem hastalarda önerilen tedavidir.

ODTBH klinik özellikleri ve alttipleri belirlendikten sonra farkındalık artmıştır. Ülkemizde bilgim dahilinde bu tür hastalıklar için çalışmalar dışında rutin genetik testlerin yapılabildiği bir laboratuvar yoktur. Bu derlemede ODTBH hakkında bilgi alabileceğimiz bazı web tabanlı kaynaklar da belirtilmiştir. Günlük pratiğimizde belki birkaç kez karşılaştığımız, izole kreatinin yüksekliği ve benign idrar sedimenti olan, böbrek boyutları normal, tübülointerstisyel nefrit düşünüp biyopsi yaptığımızda sekonder glomerülosklerozla beraber tübülointerstisyel fibrozisle karşılaştığımız, aile öyküsünü duyduğumuzda hiçbir kategoriye sokamadığımız hastalarda otozomal dominant tübülointerstisyel böbrek hastalığı öntanısı aklımıza gelmelidir.

Web tabanlı kaynaklar:

https://www.orpha.net ,https://www.wakehealth.edu/ condition/u/uromodulin- kidney-disease;

https://www. wakehealth.edu/condition/m/mucin-1-kidney- disease ;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk1116/ , https://ghr.nlm.nih.gov/condition/uromodulin- associated-kidney- disease, https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10801/autosomal- dominant- tubulointerstitial- kidney-disease, https://rarediseases.org/rare- diseases/autosomal- dominant- interstitial- kidney-disease/

Hazırlayan: Uzm.Dr.Ayça İNCİ,19.11.2019

(Devuyst O, Olinger E, Weber S, Eckardt KU, Kmoch S, Rampoldi L, Bleyer AJ. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2019 Sep 5;5(1):60.)

Vitamin B12 Düzeyinin, Kronik Böbrek Hastalığı Progresyonuyla İlişkisi: Folik Asit Çalışma Grubunun Post Hoc Analizi

Kronik böbrek hastalığı (KBH)’nda hiperhomosisteinemi sıktır ve böbrek fonksiyonunun progresyonu ile ilişkilendirilmektedir. Homosistein metabolizmasında, folat ve B12 vitamini önemli rol oynamaktadır. Folat takviyesi alan popülasyonlarda, total homosisteinin (tHcy) nutrisyonel belirleyicisi B12 düzeyleridir. B12 vitamininin genel popülasyonda özellikle iskemik strok üzerine yararlı etkileri olmakla birlikte, 2016 yılında

JAMA Intern Med’de

yayınlanan CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial) çalışmasında hipertansif KBH’sı olan olgularda folik asit replasmanın KBH progresyonunu %55 azaltığı tespit edilmiştir. Buna zıt olarak çeşitli randomize çalışmalarda böbrek yetmezliği olgularında zararlı etkileri de tespit edilmiştir.

Li ve arkadaşları AJKD’de yayınlanan bu çalışmalarında bazal B12 vitamin düzeylerinin, bu hasta grubunda etkilerini incelemeyi amaçlamışlardır. CSPPT çalışması; olguların bir kısmına sadece enalapril, bir grubuna ise enalapril ve folat kombinasyonu verilmiş, 20.702 hipertansif hastayı kapsamaktaydı. Bu çalışmada Enalapril ve folat kombinasyonu ilk inme oranını azaltmakta daha etkili bulunmuştur. Bu çalışma 2008-2013 yılları arası Jiangsu ve Anhui bölgelerinde yaşayan 32 toplulukta yapılan randomize çift kör bir çalışma olup, 45-75 yaş arası, sistolik tansiyonu 140 mmHg veya diastolik tansiyonu 90 mmHg ve üzeri olanlar veya hipertansif ilaç kullananlar dahil edilirken; inme tanılı hastalar, MI, kalp yetmezliği, post koroner revaskülarizasyon, konjenital kalp hastalıkları, halen folat, B12, B6 takviyesi alanlar dışlanmıştır. Bu çalışmada ise 1,374 hipertansif hafif orta böbrek yetmezliği olan (GFR>30 ml/min/1,73 m2 üzeri olan) olgu, bazal B12 düzeylerine göre 3 tertile ayrılmıştır. Çalışmanın birincil sonlanımı KBH’da progresyon, ikincil sonlanım ise KBH progresyonu ve tüm sebeplerden ölüm şeklinde tanımlanmıştır. Olguların ortalama GFR’si 86,1 ±20,5 ml/ min/ 1,73 m2’dir. Ortalama tedavi süresi yaklaşık 4,4 yıldır. Birincil ve ikincil sonlanım bakımından bazal B12 düzeyi arasında anlamlı bir ilişki tespit edilememiştir. Ancak B12 düzeyleri 244 pmol/L ve üzerindeki 2. ve 3. gruplarda enalapril-folat kombine tedavisi uygulanan olgularda, sadece enalapril kullananlara göre olası birincil renal sonuçlarda %80 azalma izlenmiştir (Tablo 1 ). Aynı zamanda 248 pmol/L ve üzeri B12 düzeyi olan olgular arasında folat tedavisi alanlarda KBH progresyonunda %83 azalma saptanmıştır.

KBH progresyonunda vitamin B12’nin düzenleyici etkisinin biyolojik mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak, yüksek B12 düzeyli olgularda folat tedavisini takiben anlamlı düşük tHcy düzeyleri izlenmiştir. Ayrıca folat antitrombotik ve direk etkili bir antioksidan olarak endotel disfonksiyonunu ve nitrat toleransını düzeltebilir. B12 eksikliği ise glutatyonda azalma ve total serum antioksidan kapasitesinde düşmeyle ilişkilendirilebilir. Bu nedenle yazarlar folat ve B12’nin sinerjik olarak tHcy düzeylerini azaltarak oksidatif stresi hafifletilmesiyle renal hasarlanmada azalma ihtimalini düşünmektedirler.

Sonuç olarak; hafif -orta düzeyde KBH’lı, B12 düzeyi 248 pmol/l üzerinde olan olgularda, kombine folat enalapril tedavisi KBH progresyon riskini azaltabilir.

Hazırlayan: Doç.Dr. Erhan Tatar, 20.11.2019

(Li Y, Spence JD, Wang X, Huo Y, Xu X, Qin X.Effect of Vitamin B12 Levels on the Association Between Folic Acid Treatment and CKD Progression: A Post Hoc Analysis of a Folic Acid Interventional Trial. Am J Kidney Dis. 2019 Oct 16. pii: S0272-6386(19)30950-3. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.07.020)


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV