Sayı 15, Kasım 2019
ERİŞKİN NEFROTİK SENDROMLU HASTALARA PROFİLAKTİK ANTİKOAGÜLAN BAŞLAYALIM MI?

cJASN Ekim 2019’da yayınlanan bu derlemede, nefrotik sendromlu hastalarda profilaktik antikoagülasyon konusunda güncel bilgiler verilmiştir.

Artmış tromboembolik risk, nefrotik sendromun iyi bilinen bir komplikasyonudur. Venöz tromboz sıklığı yaklaşık % 15, pulmoner emboli sıklığı % 10-30 ve renal ven trombozu sıklığı % 25-37 artar. Hiperkoagülabiliteye yatkınlığın;

- Karaciğerde artmış prokoagülan sentezi (fibrinojen, faktör V, faktör VIII),

- Artmış trombosit aktivasyonu ve agregasyonu,

- Azalmış fibrinolitik aktivite,

- Böbrekte lokal pıhtılaşma aktivasyonu,

-Antikoagülanların (Antitrombin III) glomerüler kayıplarından kaynaklandığı düşünülmektedir.

Bununla birlikte, nefrotik sendromlu hastalarda profilaktik antikoagülan kullanımı konusu henüz net değildir.

Bazı primer glomerüler hastalıklar (membranöz nefropati, minimal değişiklik hastalığı ve FSGS) ve bazı sekonder glomerüler hastalıklar (membranoproliferatif GN, lupus antikoagülanlı membranöz lupus nefriti, amiloidoz, granülomatoz polianjitis, Behçet hastalığı), diğer glomerüler hastalıklarla karşılaştırıldığında venöz tromboembolik olay riski artmıştır. Nefrotik sendromlu 1313 hastada, venöz tromboemboli için düzeltilmiş tehlike oranı (HR), IgA nefropatisine kıyasla, membranöz nefropati için 10.8 ve FSGS için 5.9 saptanmıştır. Membranöz nefropatideki bu artmış tromboembolik riskte, anti-fosfolipaz A2 reseptör antikorunun rolü bilinmemektedir. Tromboembolik olayların çoğu nefrotik sendrom tanısının ilk 6 ayı içinde ortaya çıkmaktadır.

Primer ve sekonder nefrotik sendromlu 298 hastanın değerlendirildiği retrospektif bir çalışmada, hem venöz hem de arteriyel tromboembolinin 10 yıl boyunca genel popülasyondan sekiz kat daha fazla olduğu saptanmıştır. Yine ilk 6 ay en yüksek riskli dönem saptanmıştır. Risk, proteinüri miktarı ve hipoalbuminemi düzeyi ile yakın ilişkili bulunmuştur. Diyabet, cinsiyet, yaş, hipertansiyon, sigara, önceki arteriyel tromboembolizm ve tGFH, arteriyel tromboembolizmin en güçlü belirleyicileri olarak saptanmıştır.

Nefrotik sendromun ciddiyetini yansıtan hipoalbumineminin, genellikle venöz tromboemboli riski ile en güçlü ilişkili faktör olduğu kabul edilir. Membranöz nefropatili 898 hastadan oluşan bir kohortta, serum albumini ≥2,8 g/dl olan hastalara kıyasla, <2,8 g/dl’in altındaki hastalarda 2,5 kat artmış venöz tromboemboli riski saptanmıştır. Serum albuminindeki her 1.0 g/dl düşüşün, 2,13 kat artmış venöz tromboemboli riski içerdiği saptanmıştır.

KDIGO 2012 rehberi, membranöz nefropatide serum albumin değeri <2.0-2,5 g/dl ve ek risk faktörleri varlığında antikoagülasyonun düşünülmesi gerektiğini düşük kanıt düzeyinde (2C) önermektedir. Bu ek risk faktörleri; proteinüri> 10 g/gün, vücut kitle indeksi> 35 kg/m2, belgelenmiş genetik yatkınlık ile ailede tromboembolizm öyküsü, NYHA sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği, yakın zamanda abdominal veya ortopedik cerrahi ve uzun süreli immobilizasyon olarak belirtilmiştir.

Profilaktik antikoagülasyon ile tedavi edilen nefrotik sendromlu hastaların sonuçları hakkında az sayıda çalışma bildirilmiştir. Bu konuda yapılan tek kontrol gruplu çalışma Kelddal ve arkadaşlarının (BMC Nephrol 20: 139, 2019) yaptığı retrospektif çalışmadır. Bu çalışmada diyabetik olmayan nefrotik sendromlu 79 hasta değerlendirilmiştir. 44 hastaya varfarin veya düşük moleküler ağırlıklı heparin (önceden aspirin tedavisi uygulananlarda aspirin ile birlikte) ile antikoagülasyon verilirken, kontrol grubundaki 35 hastaya antikoagülasyon uygulanmamıştır. Tedavi kolunda herhangi bir trombotik olay görülmezken, kontrol grubunda 4 trombotik olay saptanmıştır. Yazarlar, antikoagülasyonun, özellikle serum albumin seviyelerinin <2 g/dl olanlarda aspirin ile birlikte dikkatli bir şekilde kullanımının faydalı olabileceğini belirtmişlerdir.

Aspirinin tek başına profilaksideki rolü belirsizdir. Serum albumini ≥ 2,5 g/dl ve kardiyovasküler olaylar için yüksek Framingham risk skoru olan membranöz nefropatili hastalara profilaktik asetilsalisilik asit önerilmiştir.

Özetlemek gerekirse, nefrotik sendromda arteriyel ve venöz tromboembolik olayların gelişiminde ağır hipoalbuminemisi olan ve özellikle membranöz nefropatili hastalar risk altındadır. Kanama riski düşükse, serum albumin düzeyi <2-2,5 g/dl olan membranöz nefropatili hastalarda erken dönemde profilaktik antikoagülasyon başlanabilir. Yüksek kanama riski olan kişiler için antikoagülasyondan sakınmak daha uygun olabilir. Kanama riski orta olanlarda serum albumin düzeyi <2 g/dl olanlar için profilaksi yapılabilir. Aspirin, daha yüksek albumin seviyelerine sahip olanlarda ve/veya kanama riski yüksek, yüksek arteriyel veya venöz tromboembolik olay riski varsa alternatif olabilir. Yukarıda belirtilen diğer yüksek riskli glomerüler hastalıklarda da profilaksi göz önünde bulundurulabilir, ancak tromboembolik olaylar membranöz nefropatiye göre daha düşüktür. Hareketsizlik, obezite, malignite, yeni geçirilmiş ameliyatlar, hamilelik, ilaçlar, santral venöz kateterler veya genetik yatkınlık ile birlikte venöz tromboembolik olay riskinin artması gibi durumlarda profilaksiye başlama eşiği daha düşük tutulmalıdır. Sürekli antikoagülasyonun değerlendirilmesi, devam eden hipoalbumineminin ciddiyetine ve risk faktörlerin varlığına bağlıdır.

Çıkarım ve son söz: Profilaktik antikoagülasyon başlanması ile ilgili güçlü bir öneri yoktur. Çalışmalarda belirtilmeyen bir başka risk, antikoagülasyonla (varfarin) ilgili nefropatinin gelişiminden hiç bahsedilmemiş olmasıdır. Antikoagülasyonun hasta bazında bireyselleştirilmesi uygun olacaktır. Bu konu araştırılmaya çok açıktır ve prospektif randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Hazırlayan: Doç. Dr. Zeki Aydın, 09.10.2019

(Judit Gordon-Cappitelli, Michael J. Choi. Prophylactic Anticoagulation in Adult Patients with Nephrotic Syndrome. CJASN October 2019, CJN.05250419; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.05250419)

KANAGLİFLOZİNİN ALBUMİNÜRİNİN FARKLI DÜZEYLERİNDE RENAL VE KARDİYOVASKÜLER ETKİLERİ

Journal of American Society of Nephrology’de yayınlanan çalışmada CANVAS (

CANagliflozin Cardio Vascular Assessment Study

) çalışmasının post-hoc sonuçları değerlendirilmiştir. SGLT2 inhibitörlerinden kanagliflozinin CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) çalışması ile gösterilen renal sağ kalım etkileri, düşük albuminüri düzeylerinde şüphe ile karşılanmıştı. Bu çalışma ile Tip 2DM hastalarında albuminürinin farklı düzeylerinde SGLT2 inhibitörlerinin renal ve kardiyovasküler etkileri araştırılmıştır.

Çalışmada 10142 yüksek kardiyovasküler riskli Tip 2DM hastası, kanagliflozine karşı plasebo ile randomize edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterleri şöyledir: HbA1c düzeyi ≥%7 ve ≤%10,5 arasında olan 30 yaş üstü ve gösterilmiş aterosklerotik kalp hastalığı olan Tip2 DM hastaları, 50 yaş üstü iki veya daha fazla kardiyovasküler riski olanlar. GFR<30 ml/dk/1.73m2 olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastalar idrar albumin/kreatinin (idralb/kre) oranına göre <30mg/gün (Kanagliflozin; n=4012, plasebo; n=2995), 30-300mg/gün (Kanagliflozin; n=1322, plasebo; n=944) ve >300mg/gün (Kanagliflozin; n=406, plasebo; n=354) olarak üç grupta incelenmiştir.

Çalışma sonuçları özet olarak şöyledir;

-Albuminüri arttıkça; erkek cinsiyet, daha uzun DM süresi, yüksek sistolik kan basıncı, yüksek HbA1c, yüksek mikrovasküler komplikasyon, daha düşük eGFR, daha çok diüretik ve insülin kullanımı, daha az metformin ve sülfonilüre kullanımı görülmüştür (p<0,001).

-Plasebo gruplarında yıllık eGFR kaybı en fazla yüksek albuminüri grubundadır. Kanagliflozin-plasebo karşılaştırıldığında kanagliflozinin yıllık eGFR kaybını yavaşlatma oranı tüm çalışma grubunda belirgin ve yüksek albuminüri grubunda en fazladır (Şekil 1).

-Kanagliflozin’in primer kardiyovasküler sonlanıma ve diğer tüm kardiyovasküler sonlanımlara (kalp yetmezliği, tüm ölüm nedenleri gibi.) katkıları tüm çalışma grubunda ve albuminüri subgruplarında belirgin olarak tespit edilmiştir.

-İdrar yolu infeksiyonları ve amputasyon risklerindeki artışın kanagliflozin etkisinden değil, albuminürinin etkisiyle olduğu tespit edilmiştir.

Bu çalışma ile SGLT2 inhibitörlerinin farklı proteinüri miktarında artan etkilerinden bahsedilmektedir. Sonuçlar, EMPA-REG OUTCOME (empagliflozinin tüm gruplarda ve albuminürik grupta renal ve kardiovaküler katkıları tespit edildi) ve DECLARE–TIMI 58 (dapagliflozinin Tip2 DM hastalarında kardiovasküler katkıları tespit edildi) çalışmaları ile uyumlu bulunmuştur. Bu çalışmalarda akılda tutulacak nokta, albuminüri olmadan diğer mekanizmalarla (daha çok atherosklerotik etkiler) gelişen diyabetik böbrek hasarlarında da kanagliflozin ve diğer SGLT2 inhibitörlerinin etkisinin belirgin olduğudur. Gruplar arası heterojenitenin, en büyük dezavantaj olduğu bu çalışmada tespit edilen renal ve kardiyovasküler katkılar, GFR kaybı belirgin olan (<30ml/dk) hasta grubunda da olacak mı? Ya da proteinüri kontrolünde işe yarayacak mı? gibi soruları akla getirmektedir. Yeni çalışmalarla mevcut sonuçlar desteklenecek ve SGLT2 inhibitörlerinin yeni gruplarda katkıları araştırılacak gibi gözükmektedir.

Hazırlayan: Uzm. Dr. Didem TURGUT, 20.10.2019

(Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, Matthews DR, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Li Q, Jardine M, Oh R, Heerspink HL, Perkovic V Effect of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes across Different Levels of Albuminuria: Data from the CANVAS Program. J Am Soc Nephrol. 2019 Sep 17. pii: ASN.2019010064. doi: 10.1681/ASN.2019010064)

Şekil 1. Kanagliflozin tüm albuminüri düzeylerinde eGFR kaybını yavaşlatmaktadır. En fazla yavaşlama idralb/kr>300mgr/gün olan grupta tespit edilmiştir.

DİYALİZ HASTALARINDA ANİ KARDİYAK ÖLÜM: FARKLI NEDENLER VE YÖNETİM STRATEJİLERİ- 1.BÖLÜM
Nephrology Dialysis and Transplantation

’da yayınlanan bu derlemede diyaliz hastalarında görülen ani kardiyak ölümlerin etyolojisi, alınabilecek önlemler ve tedavi stratejileri gözden geçirilmiştir. Konu oldukça önemli olduğundan ve detay bilgi gerektirdiğinden, okuyucuyu sıkmama amacı güdülerek iki bölüm halinde verilmesi planlanmıştır. Yazının devamı NefroBlog’un Aralık sayısnda yer alacaktır.

Ani kardiyak ölüm (AKÖ), bilinen veya bilinmeyen kardiyak hastalığı olan bir kişide, semptomların başlamasından 1 saat sonra (tanıklı AKÖ) veya yaşamın son 24 saati içinde (tanıksız AKÖ) beklenmedik bir ölüm olarak tanımlanır. AKÖ genel nüfus içinde ölümlerin %15’ini oluşturan başlıca ölüm nedenlerinden biridir. AKÖ son dönem böbrek hastalığında (SDBH) önemli bir ölüm nedenidir, ancak görülme sıklığının tahminini yapmak zordur, çünkü SDBH’da AKÖ insidansı ile ilgili çalışmalar genellikle bir hemodiyaliz (HD) seansı sırasında meydana gelen ani kardiyak arrest ile ilgili olanlarla ilişkilendirilir. Ancak diyaliz dışı ani kardiyak ölüm ve diyaliz esnasındaki ani kardiyak arrest farklı klinik durumları temsil eder ve farklı tutulmaları gerekir. Avrupa Diyaliz Çalışma Grubunun (EUDIAL) amacı son dönem böbrek hastalarında diyaliz dışı ani kardiyak ölüm ve diyaliz esnasındaki ani kardiyak arrest nedenlerini ve bu gibi olayların görülme olasılığını azaltmak için potansiyel yönetim stratejilerini inceleyen mevcut literatürü eleştirel olarak gözden geçirmektir.

Son Dönem Böbrek Hastalarında Ani Kardiyak Ölüm ve Diyaliz Esnasındaki Ani Kardiyak Arrest Epidemiyolojisi

USRDS veri tabanında, aritmi ve kardiyak arrestin diyaliz hastalarında çok önemli bir ölüm nedeni olduğu belgelenmiştir. Diyaliz hastaları için ölüm sebeplerinin %40’ını, tüm kardiyovasküler ölüm nedenlerinin ise %78’ini oluşturur. Periton diyalizi ile karşılaştırıldığında, diyaliz başlangıcından 3 ay sonra, hemodiyaliz hastalarında ani kardiyak ölüm oranı %50 daha yüksektir ancak bu oran 2 yıla kadar eşitlenir. Ani kardiyak ölümün SDBH’da önemli olmasına rağmen, hemodiyaliz hastalarında sol ventrikül hipertrofisi ve koroner ateromatöz ve arteriosklerotik hastalığın artmış prevelansı göz önüne alındığında diyaliz seansları sırasında bu nedenli ölümlerin sayısının artmaması biraz şaşırtıcıdır. Karnik ve ark. hemodiyaliz seansı sırasında ani kardiyak arrest sıklığını 7/100.000 diyaliz seansı olarak bildirirken, Pun ve ark. 100.000 diyaliz tedavisi için 4.5 oranını bildirmişlerdir. Bu nedenle bu tür olayların görülme sıklığı nispeten düşüktür ancak diyaliz esnasındaki ani kardiyak arrest sonrası prognoz çok kötüdür. Karnik ve ark. hastaların sadece %40’ına başarılı bir resüsitasyon yapıldığını ve bu hastaların 2 gün sonra hayatta olduğunu gözlemlemişlerdir. Hastaların %60’ının ise arrestten 48 saat sonra, %13’ünün ise diyaliz ünitesinde öldüğünü gözlemlemişlerdir.

SDBH’da Ani Kardiyak Ölüm ve Diyaliz Esnasındaki Ani Kardiyak Arrest Patofizyolojisi

Muhtemel ani kardiyak ölüm ile karşı karşıya kalındığında hangi aritminin ölüme neden olduğunu tanımlamak kolay değildir. EKG çekilmesi durumunda kaydedilen asistolik bradiaritminin, olayın nedeni olup olmadığı veya ventriküler fibrilasyonun bir sonucu olup olmadığını anlamak mümkün olmayabilir. Bu şüphe ancak olay esnasında holter EKG ya da implante edilebilir loop recorder gibi bir cihaz kaydı ile çözülebilir.

Ani kardiyak ölüm anında hastalarda en sık kaydedilen ritim ventriküler fibrilasyon olarak görülmektedir. Bununla birlikte Cobb ve ark. ventriküler fibrilasyonun ani kardiyak ölüm nedenleri içinde, tahmin edilenden daha küçük bir oranı temsil ettiğini öne sürmüşlerdir. Ani kardiyak ölüm geçiren diyaliz hastalarında hangi ölümcül aritminin gerçekleştiği açık değildir. Wan ve ark. giyilebilir bir cardioverter defibrilatör taşıyan 75 hemodiyaliz hastasında meydana gelen ani kardiyak arrestlerin %78.6’sının ventriküler taşikardi veya ventriküler fibrilasyona bağlı olduğunu ve sadece % 24.4’ünün asistolden kaynaklandığını göstermişlerdir. Çalışma popülasyonunun ortalama sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %27.4’ dür. İmplante kardiyak monitörü olan hemodiyaliz hastalarında yapılan sonraki çalışma, asistol nedeni ile birlikte ciddi bradikardi nedeni ile sekiz beklenmeyen ani kardiyak ölüm kaydetmiştir. Ani kardiyak ölümlerin çoğunlukla bradiaritmilere bağlı olabileceği fikri, implante edilebilir loop recorder olan hemodiyaliz hastalarında yapılan son iki çalışma ile güçlendirilmiştir. Sacher ve ark. ilerleyen bradikardi ve ardından asistol nedeni ile gelişen dört ani kardiyak ölümü belgeleyen 71 hemodiyaliz hastasını incelemişlerdir (takip süresi 21 ay). Roy-Chaudhury ve ark. implante edilebilir loop recorder olan 66 genç hemodiyaliz hastasında 14 asistol ve sadece 1 devamlı ventriküler taşikardi olduğunu göstermişledir.

Bazı yazarlar hemodiyaliz hastalarında ani kardiyak ölümlerin zamanlaması ile diyaliz seansı arasında ilişki olduğunu öne sürmüştür. Wong ve ark. uzun interdiyalitik interval sırasında ani kardiyak ölüm riskinin daha yüksek olduğunu doğrulamıştır. Ayrıca Sacher ve ark. tarafından kaydedilen tüm olaylar uzun interdiyalitik interval sırasında meydana gelmiştir ve Roy-Chaudhury ve ark. tarafından klinik olarak anlamlı kaydedilen aritmiler uzun interdiyalitik intervalin son 12 saatinde en yüksek frekansa sahiptir.

Yapılan çalışmaların hiçbiri plazma elektrolit seviyeleri ve ölümcül olaylar arasında bir ilişki olduğunu kanıtlayamamıştır. Bununla beraber Sacher ve ark. plazma potasyum konsantrasyonunun 5 mmol/L üzeri olmasını kalp ileti bozuklukları için, 4 mmol/L altında olmasının ventriküler aritmi gelişimi için daha yüksek risk ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Her iki durum da potansiyel olarak hayatı tehdit eden aritmilere neden olabilir. Bununla birlikte kardiyak komorbiditeler ve üremiden kaynaklanan diğer risk faktörleri de son dönem böbrek yetmezliği hastalarında ani ölüme neden olabilir. Aslında elektrolit konsantrasyonlarında hızlı bir değişiklik olmayan periton diyaliz hastalarında da yüksek oranda ani kardiyak ölüm görülmektedir. Bununla birlikte plazma potasyum konsantrasyonundaki anormallikler için ölüm riski hemodiyaliz hastalarına kıyasla periton diyalizi hastalarında daha yüksek olabilir çünkü periton diyaliz hastalarında taşiaritmilere yol açabilecek bir klinik durum olan hipokalemi riski daha yüksektir. Bazı kardiovasküler komorbiditeler HD’ li hastalarda ani kardiak ölümle ilişkilendirilmiştir. OSAS olan HD yapan hastalar, OSAS olmayan HD yapan hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksek ani kardiyak ölüm riski mevcuttur, dahası aort stenozu olan, kapak değişimi yapılmış olsun veya olmasın, bu hastalarda da ani kardiak ölüm riski yüksektir.

Sonuç olarak hem bradiaritmiler, hem de taşiaritmiler diyaliz hastalarında ani kardiak ölüme neden olabilirler. Prognoz karşılaştırıldığında taşiaritmi gelişen hastalarda bradiaritmi gelişen hastalara göre prognozun daha iyi olduğu görülmüştür.

Bir diğer konu bu kardiyak arrestlere yapılan müdahalenin zamanlaması ve yeterliliğidir. 398 ani kardiyak arrest vakasını inceleyen bir çalışma, açıklananın aksine, ayaktan diyaliz tesislerinde, ayaktan diyaliz personeli için temel yaşam desteği (BLS) eğitimi ve diyaliz kliniklerinde eksternal defibrilatörlerin kullanabilirliğini öneren diyaliz uygulama kılavuzlarının etkisini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Diyaliz personeli ani kardiyak arrestlerin yüzde 81’ inde acil servis personeli gelmeden kardiopulmoner resüsitasyonu başlatmıştır, ani kardiyak arrestlerin yüzde 66’ sında şok uygulanamayan ritm oluşmuştur ve diyaliz personeli vakaların yüzde 52’ sinde acil servis personeli gelmeden eksternal defibrilatör kullanmıştır. Çalışanlar tarafından başlatılan ekternal defibrilatör uygulaması daha büyük diyaliz merkezlerinde daha olasıdır.

Hastaların neredeyse yarısı (%48) hastanede kalmaya devam etmiştir ve toplam popülasyonun sadece %26’ sı hastaneden taburcu olabilmiştir. CPR’ ın doğrudan diyaliz personeli tarafından başlatıldığı hastalar, CPR’ın sadece acil servis personeli ile yapılan hastalara kıyasla, taburcu olduklarında 3 kat daha fazla sağ kalım sağlamış, aynı zamanda daha da iyi nörolojik durum ile taburcu olmuşlardır. Fakat erken eksternal defibrialtör kullanımında bir avantaj görülmemiştir, hastaların sadece %37’ sinde şoklanabilir ritm saptanmıştır.

Birçok faktör, hastanın acil servis personeli gelmeden önce etkili temel yaşam desteği almasını etkiler. Ayaktan diyaliz merkezlerinde eksternal defibrilatör kullanımında zamanın etkili kullanımı (şok edilebilir ritimlerde) yanıtı belirleyebilir. Erken müdahale (4.8 dakika ile 6.2 dk kıyaslandığında), daha yüksek oranda şok edilebilir ritimlerle (% 24'e yakın) ve hayatta kalma oranının üç katına çıkmasıyla (% 3.3 ila 10.5 arasında) ilişkilidir.

Özetle, diyaliz anındaki ani kardiyak ölüm sonuçları kötü olsa da hastane dışında olanlardan daha iyidir ve erken eksternal defibrilatör kullanımı bu sonuçların potansiyel olarak iyileştirilmesinde önemlidir.

İlk diyaliz seansı sırasında ani kardiak ölüm riskinin daha fazla olduğu bildirilmiştir. Çünkü bu esnada hastalar ciddi hiperkalemi ve metabolik asidoz durumundadırlar. Diyaliz öncesi serum konsantrasyonları normal referans aralığında olan hastalarda, <2 mmol/L potasyum diyalizat konsantrasyonu kullanılması, ani kardiak ölüm riskinde >2 kat de artış ile ilişkilidir. Düşük kalsiyum diyalizat konsantrasyonu (1.25mmol/L) ile tedavi edilen hastalarda diyaliz anında ani kardiyak ölüm riski iki katına çıkar ve serum kalsiyum gradiyenti artar (1mmol/L konsantrasyon için %40). İlginçtir ki düşük kalsiyumlu ve potasyumlu diyalizat ile ani kardiyak ölüm arasındaki ilişkinin koroner kalp hastalığı ve konjestif kalp hastalığı olanlarda da sürdüğü, ancak bu geleneksel risk faktörlerinin ani kardiak ölüm insidansı üzerine anlamlı bir etki yapmamadığı saptanmıştır.

Diyaliz esnasında plazma elektrolitlerinin ani değişiklerine bağlı olarak QT aralığının belirgin şekilde uzaması potansiyel olarak torsades de pointes ve fibrilasyona neden olabilir. Yine diyaliz öncesi hiperkalemi nabızsız elektriksel aktiviteye veya asistoliye neden olabilir. Hastanın elektrolit dengesinin bilinmesi kardiyak olaylar durumunda gerekli olan ileri kalp desteğinin sağlanmasını sağlar.

Yazının bir sonraki bölümünde diyalizat elektrolit içeriği ve diyaliz esnasındaki elektrolit değişikliklerinden daha detaylı bahsedilecektir. Yine bu hastalarda ani kardiyak ölümü azaltmaya yönelik uygulanacak ilaç tedavi önerileri gözden geçilecektir.

Hazırlayan: Doç. Dr. Özkan Güngör, 23.10.2019

(Genovesi S, Boriani G, Covic A, Vernooij RWM, Combe C, Burlacu A, Davenport A, Kanbay M, Kirmizis D, Schneditz D, van der Sande F, Basile C. Sudden cardiac death in dialysis patients: different causes and management strategies. Nephrol Dial Transplant. 2019 Sep 20. pii: gfz182. doi: 10.1093/ndt/gfz182.)

IgA Nefropatisinde, Plazma Galaktoz Eksik-IgA1 ve C3 Düzeyi ile KBH Progresyonu İlişkisi

IgA nefropatisi, dünya çapında en sık görülen primer glomerüler hastalıklardan biridir. IgA nefropatisi, iyi seyirli hastalıktan, hızla ilerleyen böbrek yetmezliğine kadar, çok değişken bir klinik seyir gösterir. Böbrek hasarı gelişimi için tanımlanmış risk faktörleri; hipertansiyon, proteinüri, bazal düşük eGFR ve Oxford patoloji skorudur. IgA1'in bağlanma bölgesindeki O-bağlı glikanların yanlış glikozilasyonu, IgA nefropatisinin patogenezinde anahtar rol oynamaktadır. Plazma galaktoz eksik-IgA1 (Gd-IgA1) seviyelerinin, IgA nefropatisi için prognozu tahmin etmek, hastalık aktivitesini izlemek ve tedaviye yanıtı değerlendiren bir belirteç olarak kullanılması hakkındaki veriler küçük örneklemler ve tutarsız bulgular ile sınırlıdır.

Bu çalışmada, IgA nefropatisi olan 1210 katılımcıda, IgA nefropatisinde Gd-IgA1 ve Gd-IgA1/C3 oranının kronik böbrek hasarı (KBH) progresyonu üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

2003-Eylül 2017 arasında, Peking Üniversitesi Hastanesinde IgA nefropati kohortunda toplam 1360 hasta değerlendirilmiştir. Oxford skorları mevcut ve verileri tam olan toplam 1210 hasta çalışmaya alınmıştır. Hastalar 12–177 ay boyunca takip edilmiştir. SLE, romatizmal hastalık, IgA vasküliti, hepatit B virüsüne bağlı GN ve karaciğer sirozu gibi sekonder IgA nefropatisi olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. 208 birey (yaş, cinsiyet ve coğrafi olarak eşleşmiş) sağlıklı kontrol grubu olarak alınmıştır. Gd-IgA1 ve C3 plazma düzeyleri, renal biyopsi anında ölçülmüştür. Gd-IgA1 ve Gd- IgA1 / C3 oranı ile KBH arasındaki ilişki Cox regresyon modeli ve sınırlı kübik spline kullanarak değerlendirilmiştir.

Hastaların yaş ortalaması 35±12 ve 615’i erkeklerden oluşmaktadır (%52). Tanı anında ortalama eGFR; 83 ± 32 ml/dk (6-169 ml/dk) ve medyan proteinüri seviyesi, 1.30 g/24 saattır (IQR, 0.68-2.51 g/24h). Toplam 514 hasta (% 43) biyopsi sırasında hipertansiftir. 550 hasta (% 46) steroid veya başka immünsupresif tedavi almıştır. Ortalama 43 aylık (IQR, 24-76 ay) takipten sonra, 172 (% 14) hastada KBH progresyonu (SDBY veya % 50 eGFR düşüşü) görülmüştür. Çalışma popülasyonunun özellikleri ve renal biyopsi sırasındaki Gd-IgA1 ve C3 ölçümleri Tablo 1'de gösterilmiştir.

Gd-IgA1 plazma düzeyi ve Gd-IgA1/C3 Oranı ilişkisi ve Klinikopatolojik Özellikler

Biyopside IgA nefropatisi olan hastalarda ortalama Gd-IgA1 düzeyi, sağlıklı kontrollerden anlamlı olarak daha yüksekti (325± 51 U/ml ve 270±45 U/ml; sırasıyla; p: 0.001). Gd-IgA1 seviyeleri ile C3 seviyeleri arasında negatif bir korelasyon bulundu (r = -0.06; p = 0.04).

Hastalar daha sonra Gd-IgA1/C3 oran dağılımına göre dört eşit gruba ayrılmıştır. Renal progresyon insidansı, Gd-IgA1/C3 oranı yüksek olan hastalarda daha yüksek bulunmuştur (p<0.001). SDBY ve eGFR düşüşü (% 50), ayrı ayrı analiz edildiğinde de benzer sonuçlar elde edilmiştir (p< 0.001).

Gd-IgA1 ve Gd- IgA1 / C3 Oranının Renal Hastalık Progresyonu ile İlişkisi

IgA nefropatisinde, Gd-IgA1 ile KBH progresyon riski arasında doğrusal olmayan bir ilişki bulunmuştur (Şekil 1A).

KBH progresyon riski, daha yüksek plazma Gd-IgA1 seviyelerinde daha fazla olup, Gd-IgA1> 325 U/ml olduğunda platoya ulaşmıştır. C3 seviyeleri de KBH progresyon riski ile doğrusal olmayan bir ilişki göstermiştir.

Daha yüksek Gd-IgA1 düzeylerinin ve daha düşük C3 düzeylerinin; daha yüksek KBH progresyonu riski ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Kısıtlı kübik spline modeli ile Gd-IgA1 / C3 oranı ve KBH progresyonu arasındaki ilişki araştırıldığında, Gd-IgA1/C3 oranı ile KBH progresyonu riski arasında doğrusal bir ilişki gözlenmiştir (Şekil 1B).

Şekil 1A –B. KBH progresyonu ile plazma Gd-IgA1 konsantrasyonu ve plazma Gd-IgA1/C3 oranı arasındaki ilişki

Ayrıca Gd-IgA1/C3 oranı ve KBH progresyon riski ile; cinsiyet, düşük bazal eGFR, daha yüksek proteinüri, hipertansiyon, yüksek oxford skorları, immünsupresif kullanımı anlamlı şekilde ilişkili çıkmıştır.

KBH progresyon riski, Gd-IgA1/C3 oranının ilk çeyreğine referansla, daha yüksektir. Risk oranı (HR) ikinci çeyrek için 1.71 (95% CI, 1.01 to 2.89), üçüncü çeyrek için 1.55 (95% CI, 0.91 to 2.63) dördüncü çeyrek için 2.17 (% 95 CI, 1.33 ila 3.56) olarak saptanmıştır. Ayrıca, Kaplan-Meier eğrileri, Gd-IgA1/C3'ün çeyrekleri ile KBH progresyon riski arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir (log-rank testi, p = 0.001) (Şekil 2).

Şekil 2. IgA nefropatisi olan hastaların, plazma Gd- IgA1/C3 oranına göre Kaplan-Meier renal sağkalım eğrileri

1210 hasta ve 172 KBH progresyon olayıyla yapılan bu geniş çalışmada, Gd-IgA1/C3 oranı ve KBH progresyonu ile çok güçlü bir ilişki gösterilmiştir. Bu bulgular ayrıca IgA1 içeren immünkompleksler tarafından aktive edilen komplemanların, IgA nefropatisinin gelişiminde ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı hipotezini de destekler. Daha önce yapılan küçük çaplı çalışmalarda, yüksek Gd-IgA1 düzeylerinin, renal biyopside lezyonların ciddiyeti ile ilişkili olmadığı saptanmıştır. 5 yıldan fazla bir süredir takip eden 379 hastayla yapılan bir kohortta ise, IgA nefropatisi olan katılımcılarda plazma Gd-IgA1 seviyeleri anlamlı şekilde artmıştır. 97 Fransız hasta ile yapılan kohortta, plazma Gd-IgA1 seviyeleri yüksek olan hastaların, diyaliz/ölüm riskinin arttığı bildirilmiştir. Yine 275 Çinli katılımcı ile yapılan çalışmada, plazma Gd-IgA1 seviyelerinin bağımsız olarak hastalık ilerlemesi ile ilgili olduğu bulunmuştur. Bu bulgular küçük örneklem büyüklüğü ile sınırlıdır ve tartışmalı sonuçlar elde edilmiştir. Yakın zamanda yayınlanan NEFIGAN çalışmasında, budesonid tedavisi ile, Gd-IgAl üretiminin ve 9 aylık tedavi ile proteinürinin % 24 azaltıldığı gösterilmiştir. Gelecekteki çalışmalar, Gd-IgA1 azalmasının böbrek sonuçlarını iyileştirip iyileştirmediğini değerlendirmelidir.

Sonuç olarak, bu çalışmada, plazma Gd-IgA1 düzeyi ve Gd-IgA1/C3 oranı ile, klinik ve biyopsi özelliklerinden bağımsız olarak, KBH progresyonu arasındaki ilişki gösterilmiştir. Çalışmanın kısıtlılıkları: Gd-IgA1 ölçümleri prospektif olarak toplanmamıştır ve bu tek merkezli bir çalışma olup, bulguların diğer popülasyonlarda doğrulanması gerekmektedir.

Hazırlayan: Doç. Dr. Sena Ulu, 21.10.2019

(Chen P, Yu G, Zhang X, Xie X, Wang J, Shi S, Liu L, Lv J, Zhang H. Plasma Galactose-Deficient IgA1 and C3 and CKD Progression in IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Oct 7;14(10):1458-1465. doi: 10.2215/CJN.13711118.)

RENAL TRANSPLANTASYON SONRASI 1 YILLIK GREFT KAYBI İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ: Sistemik Derleme ve Metaanaliz

Böbrek nakli yapılan son dönem böbrek yetmezliği hastalarında, yaşam kalitesi ve hasta sağkalımı büyük ölçüde artar. Ancak çok sayıda alıcı adayı olması nedeniyle, birçok hasta böbrek nakli öncesi 11 yıl veya daha fazla bir süre diyaliz tedavisi görür. Nakledilen tüm organlar arasında en yüksek greft sağkalım oranı böbrek naklinde görülür. Kadavradan nakledilen böbrekler için 1 yıllık greft sağ kalımı % 92’dir. Greft kaybı, mortalite oranını arttırdığı için, greftin ömrünü maksimuma çıkarmak postransplant bakımın odak konusudur. Bu yüzden düşük ve yüksek riskli renal transplant vakalarının özelliklerini inceleyerek, 1 yıllık greft sağkalım oranlarını aydınlatmak faydalı olacaktır. Foroutan ve ark’nın çalışmasının amacı da, renal transplant alıcılarında 1 yıllık greft kaybı riskini etkileyen faktörleri değerlendirmektir.

Prognostik çalışmalar, posttransplant bir yıl içindeki greft kaybı ile ilişkili yüksek risk faktörlerini anlamakta klinisyenler için iyi bir rehber oluşturur. Böbrek naklinde mevcut risk tahmin modelleri prognozu bildirebilse dahi yetersiz kalmaktadır. Mevcut modellerin performansı, kabul edilebilir performans için minimum eşikte veya alt sınırdadır. Mevcut modellerin sınırlı performansının nedenleri bir kohortta faydalı olan fakat diğerlerinde olmayan, merkezler arasında ve zaman içinde farklılaşan çeşitli yönetim protokollerinden ve birincil çalışmalardaki yanlılık nedenli bazı risk faktörlerinin dahil edilip edilmemesinden kaynaklanır.

Bu metaanalize; 2000'den 2017'ye kadar olan veri tabanlarında, donör, alıcı, nakil operasyonu veya erken postoperatif komplikasyonlar ve 1 yıllık ölüm harici greft kaybı ilişkisini ölçen gözlemsel renal transplantasyon çalışmaları dahil edilmiştir. 19,679 çalışma tesbit edilip, 2220 tanesinin tam metnine ulaşılıp, meta-analize uygun 35 primer çalışma alınmıştır.

Bulgulara baktığımızda; greft kaybıyla ilişkili, orta-yüksek kesinlik derecesinde 6 risk faktörü tesbit edilmiştir (Şekil 1). Bir yıllık greft kaybı için risk faktörleri olarak donör yaşı (hazard ratio [HR], 1.11 her 10 yıllık risk artışı; 95% güven aralığı [95% CI], 1.04 - 1.18), genişletilmiş kriterli donörler (HR, 1.35; 95% CI, 1.28 --1.42), kadavra donörler (HR, 1.54; 95% CI, 1.32 --1.82), HLA uyumsuzluk sayısı (HR, 1.08 her 1 uyumsuzluktaki artış; 95% CI, 1.07 --1.09), alıcı yaşı (HR, 1.17 her 10 yaş için artış; 95% CI, 1.09 to 1.25), ve gecikmiş greft fonksiyonu (HR, 1.89; 95% CI, 1.46 -- 2.47) tesbit edilmiştir. Yüksek kesinlik derecesinde 1 yıllık greft kaybıyla, soğuk iskemi süresi, alıcı ırk, pretransplant vücut kitle indeksi, diyabet ve hipertansiyon arasında ilişki saptanmamıştır (Şekil 1).

Bu metaanaliz sonucunda, soğuk iskemi süresinin 1 yıllık greft kaybıyla ilişkili olmadığı konusu şaşırtıcıdır. Literatürde risk faktörleri arasında, iskemi süresini ikili değişken olarak değerlendiren iki çalışmada, soğuk iskemi zamanı sadece gerçekten uzun bir süre (ilki >20 sa, diğeri>24sa) ise 1 yıllık greft kaybı ile ilişkili bulunmuştur. Bu metaanalizde ise iskemi süresi ile ilişki kurulmama nedeninin açıklaması, günümüzde makine perfüzyonu ve koruma çözeltileri gibi depolama tekniklerinin kullanılmasının, böbrekte soğuk iskemi hasarını en aza indirmesi olabilir. Daha önce yapılan araştırmalar, kadın alıcıların erkeklerle karşılaştırıldığında daha iyi uzun süreli prognoza sahip olduğunu bildirmiştir. Bunun hormonal korunmaya bağlı olduğu varsayılmaktadır. Bu tür açıklamaların etkilerini net ifade etmek için daha uzun takip süresi (1 yıldan fazla) gerekebilir. Bu metaanalizde ise 1 yıllık kısa takip süresi, alıcı cinsiyeti ve greft kaybı arasında bir ilişki olmamasının nedeni olabilir. Yine metaanalizde, ırk ve greft kaybı arasında ilişki kurulamaması böbrek nakli sırasında azalan ırk eşitsizliği ile açıklanabilir. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki Scientific Registry of Transplant Recipients’in son analizinde, 1990’dan 2012’ye kadar greft sağkalımında önemli bir iyileşme olduğu ve siyahi alıcılardaki başarı oranının beyaz alıcılara göre daha fazla oranda arttığı öne sürülmektedir. Bu çalışmada greft kaybıyla ilişkili olmayan donör kreatinin değeri de şaşırtıcıdır. Burada incelenen çalışmalarda hasta ölüm oranının greft kaybına dahil edilmesi, donör kreatinin ve ölüm oranı arasındaki ilişkinin eksikliğini açıklayabilir. Başka bir açıklama, yüksek kreatininli donörlerin transplantasyon için seçilmediği ve böylece şansın ötesindeki herhangi bir ilişkiyi ortadan kaldıracağı olabilir.

Bu çalışma, böbrek nakli sonrası 1 yıllık greft kaybı için risk faktörlerini ele alan, düzeltilmiş analizler yapan çalışmaların, ilk büyük ölçekli, sistematik derlemesidir. Çalışmanın sınırlamalarını incelediğimizde; kısıtlamalardan biri, takipteki tüm zaman noktalarında greft kaybı için Cox regresyon analizini kullanarak risk faktörlerini tanımlayan çalışmaları dahil etmesidir. Metaanalize dahil çalışmaların yazarları nadiren regresyon modellerinin gerekli varsayımlarını değerlendirdiklerini bildirmiştir. İkinci kısıtlama; bu çalışmada Amerika Birleşik Devletleri’ndeki bireysel merkezlerden yayınlanan tüm çalışmaları temsil eden Birleşik Organ Paylaşımı Ağı (UNOS) kayıt çalışmaları dahil edilmiştir. Bunu yaparak, bu incelemenin kalitesi UNOS kayıt verilerinin kalitesine bağlanmıştır. Üçüncü kısıtlama ise nakil için potansiyel adayların bazı risk faktörleri nedeniyle çalışmalara dahil edilmemiş olmasıdır. Bu kişilerde nakil önerilmemesinin nedenleri sonucun güçlü belirleyicileri olabilir. Bunlar, obezite, kardiyovasküler hastalıklar, maligniteler ve geri dönüşü olmayan obstrüktif akciğer hastalıkları gibi diğer komorbiditelerinin bir arada olması ile aktif enfeksiyonlar ve yaşlılık kombinasyonunu içerebilir.

Sonuç olarak, bu derlemede alıcı yaşı, donör yaşı, standart kritere göre genişletilmiş kriterli donör, kadavra donör, HLA uyumsuzluğu ve gecikmiş greft fonksiyonu 1 yıllık greft sağkalımını öngördürmektedir. Her bir risk faktörünün etkisi küçüktür. Tüm bu faktörler, greft kaybı ile ilişkili olsa da, nakilden elde edilen faydaların büyüklüğünü azaltmak için çok önemli olmayabilir. Yüksek kesinlik derecesinde 1 yıllık greft kaybıyla, soğuk iskemi süresi, alıcı ırk, pretransplant vücut kitle indeksi, diyabet ve hipertansiyon arasında ilişki saptanmamıştır. Foroutan ve ark’nın metaanalizinden elde edilen risk ilişkilerinin, bir risk tahmin modelinin geliştirilmesi için gerekli temel bilgileri sağlaması açısından renal transplantasyon literatürüne önemli katkısı olabilir.

Hazırlayan: Doç. Dr. Ebru Gök Oğuz, 7.10.2019

(Foroutan F, Friesen EL, Clark KE, Motaghi S, Zyla R, Lee Y, Kamran R, Ali E, De Snoo M, Orchanian-Cheff A, Ribic C, Treleaven DJ, Guyatt G, Meade MO. Risk Factors for 1-Year Graft Loss After Kidney Transplantation: Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Sep 20. pii: CJN.05560519)

Sekil 1. 1 Yıllık Greft Kaybı İçin Risk Faktörleri


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV