Sayı 13, Eylül 2019
ROXADUSTAT: NEFROLOJİDE ANEMİ TEDAVİSİNDE ÜMİT VEREN ANCAK EMİN OLUNAMAYAN GELİŞME

Roxadustat, hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 (HIF-1)’i aktive eden prolyl-hidroksilaz inhibitörüdür. Oral olarak kullanılan bu ajan demir metabolizmasını ve inflamatuar süreci kontrol ederek etki etmektedir. NEJM’de yayınlanan Çin kaynaklı ikiz çalışmada Roxadustat’ın prediyaliz kronik böbrek hastalığında (KBH) plaseboya üstün, hemodiyalize giren hastalarda eritropoez stimüle edici ajan (ESA) tedavisine eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir. Ancak aynı zamanlı editöryel eleştiri yazısında Joshua Kaplan, ilaç ilişkili yan etkiler açısından endişelerini dile getirmiştir. Çalışmalar ve editöryel yorum aşağıda özetlenmiştir.

Diyalize girmeyen böbrek hastalarında anemi tedavisinde Roxadustat

Çin’in 29 bölgesinden çalışmaya alınan 154 hastanın 2:1 plasebo kontrollü, çift kör olarak değerlendirildiği Faz-3 çalışmadır. Çalışmaya alınma kriteleri; 18-75 yaş, KBH evre 3-5, en az son 5 haftadır ESA tedavisi almayan, hemoglobin (Hb) değeri 7-10 g/dL olan hastalardır. Roxadustat ve plasebo haftada 3 olarak, başlangıç dozu 70 mgr (40-60 kg arasında) ve 100 mgr (>60 kg) olarak verilmiştir. Doz ayarı 4 haftada bir, hedef Hb 10-12g/dL olacak şekilde yapılmıştır. Çalışma süresi 8 hafta olarak belirlenmiş, Roxadustat üstün tespit edilince tüm çalışma grubu tedaviye dahil edilerek çalışma 18 hafta daha uzatılmıştır. Sonuçlar;

1- 154 hastadan 131’i (87 roxadustat, 44 plasebo alan) 8 haftalık tedaviyi tamamlamış; gruplar arasında Hb değerinde toplam 2,2gr/dl (roxadustat grubunda 1,9±1,2g/dl artış, plasebo grubunda 0,4±0,8 azalma) değişme tespit edilmiştir (%95 GA; 1,9-2,6; p<0,001). Kurtarma tedavisi (kan transfüzyonu ve/veya iv demir tedavisi ve/veya ESA kullanmak) roxadustat grubunda %3 (3 hasta), plasebo grubunda %12 (6 hasta) olarak bulunmuştur (HR, 0,11; %95 GA, 0,02-0,51).

2- 9. Haftada hepsidin, roxadustat grubunda 56,14±63, plasebo grubunda 15,10±48,06 ng/ml azalmış; gruplar arası fark −49.77ng/ml (%95 GA, −66.75- −32.79) olarak bulunmuştur. Hepsidin düzeyindeki azalma demir etkinliğinde artış olarak değerlendirilmektedir. Demir parametreleri plasebo grubunda stabilken, transferin satürasyonu roxadustat grubunda artmıştır. Total kolesterol ve LDL değerlerinde de roxadustat grubunda azalma tespit edilmiştir.

3- Yan etki olarak hiperkalemi ve metabolik asidoz roxadustat grubunda 16 (% 16) hastada, plasebo grubunda 8 (% 4) hastada görülmüştür.

4- Çalışmanın, 18 haftalık tüm hastaların roxadustat aldığı açık-etiketli kısmında da, roxadustat alan grupta % 75 hastada 26. hafta itibariyle Hb değerleri 10 g/dl üzerine stabil kalmış, plasebo alan grupta ortalama 2,0±1,5 g artmış ve % 86’sında 26. hafta itibariyle Hb değerleri 10 g/dl üzerinde stabil kalmıştır. Yan etkiler çalışmanın çift-kör kısmı ile benzer bulunmuştur.

Diyalize giren böbrek hastalarında anemi tedavisinde Roxadustat

En az 16 haftadır diyalize giren ve 6 haftadır stabil dozda epoetin alfa kullanan, Hb değeri 9-12g/dl arasında, stabil, 18-75 yaş arasında 305 hasta çalışmaya dahil edilmiş, 256 hasta 26 haftalık çalışma süresini tamamlamıştır. 2:1 oral roxadustata karşı haftada üç paranteral epoetin alfa kullanımına göre randomize edilmiş, Faz-3 çalışmadır. Roxadustat haftada 3 olarak, başlangıç dozu 100 mgr (40-60 kg arasında) ve 120 mgr (>60 kg) olarak verilmiştir. Epoetin alfa dozu pre-randomizasyon dozu ile aynı tutulmuştur.

1- 305 (204 roxadustat grubu, 101 epoetin alfa grubu) hastadan 256’sı (162; 94) çalışmayı tamamlamıştır. Hb değerinde roxadustat grubunda 0,7±1,1, epo grubunda 0,5±1,0 artış saptanmıştır. Hb değeri en az 10g/dl olan hasta oranı roxadustat grubunda % 87 (178 hasta), epo grubunda % 88,5 (88 hasta) olarak bulunmuştur. Bu bulgular roxadustatı epo tedavisine karşı non-inferior olarak göstermektedir.

2- Hepsidin çalışma sonunda, roxadustat grubunda −30,2±113,3 ng/ml (%95 GA,−64,8—13,6), epo grubunda −2,3±130,7 ng/ml (%95 GA, −51,6-6,2) azalmıştır. Serum demir düzeyi roxadustat grubunda stabil iken, epo grubunda azalmıştır. Ortalama arteriyel basınçta roxadustat grubunda ortalama -2,1 mmHg, epo grubunda -0,7 mmHg azalma tespit edilmiştir. Total koleterol, LDL ve Tg düzeylerinde roxadustat grubu lehine azalma mevcuttur.

3- İnflamasyon parametrelerinden CRP değerlendirildiğinde, roxadustat grubunda Hb artışı, CRP normal olan ve artış gösteren hastalarda benzer bulunmuştur. Ancak epo grubunda Hb değerleri CRP artışı olan hastalarda daha düşük bulunmuştur.

4- Yan etki olarak hiperkalemi roxadustat grubunda daha fazla tespit edilmiştir. Yine roxadustat grubunda üst solunum yolu infeksiyonları ve ciddi yan etki olayı daha sık bildirilmiştir.

Editöryel eleştiride üzerinde durulan konu şudur: ESA tedavilerinin değerlendirildiği CHOIR (The Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) ve TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) çalışmalarında Hb değerinde artış, uzun dönem artmış kardiovasküler risk ve inme riskli ile ilişkilidir. Peki normalize edilmiş Hb değerleri KBH’da niye artmış riskle ilişkili? Riski artıran aslında artmış ESA dozu mu? Yoksa inflamatuar süreç mi? Oral HIF-1 inhibitörleri hem inflamasyonu hem de demir ihtiyacını azaltıyor. Ancak uzun dönemde artmış Hb değerleri KBH hastalarında ESA gibi yüksek kardiovasküler ris kle ilişkili olur mu? Hiperkalemi yan etki mekanizması henüz anlaşılmamış olsa da önemli! Roxadustat’ın Total koleterol, LDL ve TG düzeylerinde yaptığı düşüşün de uzun dönem kardivasküler sonlanıma katkısı şüpheli. HD hastalarında CRP ilişkili katkıları ümit verici, inflamasyon değerleri yüksek dirençli anemik hastalarda tercih sebebi olabilir. Tüm etkilerin toplum kökenli (sadece Çin toplumunu yansıtıyor) etkiler olabileceği göz ardı edilmemeli.

Sonuç olarak, uzun dönem, daha geniş çalışmaların sonuçları beklenmeli. Avrupa kaynaklı KBH grubunu değerlendiren OLYMPUS çalışması ve HD hastalarını değerlendiren ROCKİES çalışması sonlandığında Roxadustat ilişkili mevcut kaygılar ortadan kalkabilir. Bu durumda nefrolojide anemi tedavisinde gerçekten yeni bir çağ açılmış olacaktır.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Didem TURGUT, 06.08.2019

(1. Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C, Liang X, Jiang G, Liu Z, Li X, Zuo L, Luo L, Wang J, Zhao MH, Liu Z, Cai GY, Hao L, Leong R, Wang C, Liu C, Neff T, Szczech L, Yu KP. Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N Engl J Med. 2019 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMoa1901713

2. Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L, Tao Y, Liang X, Liu Z, Xing C, Chen J, Luo L, Zuo L, Liao Y, Liu BC, Leong R, Wang C, Liu C, Neff T, Szczech L, Yu KP. Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. N Engl J Med. 2019 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMoa1813599

3. Kaplan J. Roxadustat and Anemia of Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2019 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMe1908978)

MEMBRANÖZ NEFROPATİNİN TEDAVİSİNDE RİTÜKSİMAB MI? YOKSA SİKLOSPORİN Mİ?

Membranöz nefropatide on yılda % 40-50 oranında son dönem böbrek yetmezliği gelişirken yaklaşık %30 spontan remisyon gelişir. Vakaların % 70-80’inde fosfolipaz A2 reseptör (anti PLA2R) antikoru saptanır. Rezistan nefrotik sendromda % 60-70 siklofosfamid ve glukokortikoidler etkilidir. Ancak hiperglisemi, miyelosupresyon, enfeksiyon ve kanser gibi ciddi yan etkileri vardır. Tedavide diğer seçenek kalsinörin inhibitörleri (KNİ) dir. Amerika ve Kanada’da KNİ membranöz nefropati tedavisinde sık tercih edilmektedir. Hipertansiyon ve nefrotoksik yan etkileri kesildiğinde sık relaps olması KNİ’nin istenilmeyen etkileridir. Membranöz nefropatinin patogenezinde B hücre anormallikleri rol oynamaktadır. Siklofosfamid, nonselektif B hücre deplesyonu yaparken, rituksimab selektif B hücre deplesyonu yapar. Son yıllarda birkaç, ancak kontrolsüz çalışmada membranöz nefropatide ritüksimabın 24 ayda proteinüriyi %60-80 oranda azalttığı gösterilmiştir.

Membranöz nefropatide ritüksimabın etkisini araştıran MENTOR çalışmasında; bu hastalarda ritüksimab B hücre tahribi yaptığından; siklosporine göre tam/kısmi remisyonda daha az etkili değildir düşüncesi ile 24 ayda primer membranöz nefropatide rituksimab etkisinin siklosporinin etkisinden daha az olup olmadığı (noninferior çalışması) araştırılmıştır.

MENTOR çalışması Amerika’nın güneyinde çok merkezli (22 şehirde), randomize, noninferior çalışma olarak planlanılmıştır. 2012-2015 yılları arasında tanı koyulan, 182 primer membranöz nefropatili hastadan 130’ u çalışmaya alınmıştır. Hastaların ortalama yaşı 52 olup çoğunluğu (% 77) erkek ve %74 anti PLA2R+ olan hastalardır. Çalışmaya membranöz nefropatisi olan hastalardan, en az 5 gr/gün proteinürili, kreatinin klirensi en az 40 ml/dk/1.73 m2 olan ve en az üç aydır renin angiotensin sistem blokörü ilaç alan hastalar rastgele olarak kabul edilmiştir. Hastaların bir kısmına IV ritüksimab 1. ve 15. Gün 1000 mg’lık iki infüzyon protokolü ile verilmiştir. Bu tedaviye kısmi cevaplı hastalarda IV ritüksimab her 6 ayda bir tekrarlanmıştır. Tam remisyonda IV ritüksimab tekrar uygulanmamıştır. Altı ayda proteinürinin en az % 25 azalması hedeflenmiş, azalma yoksa tedavi başarısızlığı kabul edilip, tedavi tekrarlanmamıştır. Hastaların diğer bir kısmına ise oral siklosporin 2 ay boyunca 3,5/mg/kg/gün dozda verilmiştir. Hastalar 24 ay boyunca izlenmiştir. Siklosporin iki eşit dozda verilip iki haftada bir hedef kan düzeyine kadar, kan düzey (125-175 ng/ml) ölçümü yapılmıştır. Siklosporin için 6 ayda tam remisyon olursa, iki ay daha verilip kesilmesi planlanmıştır. Çalışmanın primer sonucu için, 24 ayda proteinürinin (PÜ) kısmi/tam remisyonu için laboratuvar değişiklikleri değerlendirilmiştir. Tam remisyon tanımı PÜ<300 mg/gün ve >3,5 albumin olarak kabul edilmiştir. Çalışmada 1-3-6-9. ve 12. ay tedavi ayı iken 18-24. aylar gözlem ayı olarak belirlenmiştir.

Ritüksimab ve KNİ tedavi etkisi; yaş, başlangıç proteinüri, anti PLA antikor durumu ve hastanın başlangıçta immünsupresif tedavi alıp almamasına bağlıdır. Bu çalışmada ritüksimab ve KNİ alan iki grubun bu özellikleri benzer olmasına göre tasarlanmıştır. 12. ayın sonunda, ritüksimab kolundaki 65 hastanın 39’u (%60) ve siklosporin kolundaki 65 hastanın 34’ü (%52) tam ya da kısmi remisyona sahiptir (risk farkı: %8, %95 güven aralığı p:0,004,non-inferiority için). 24 ayın sonunda ise, ritüksimab kolundaki 39 hasta (%60) ve siklosporin kolundaki 13 hasta (%20) tam ya da kısmi remisyona sahiptir (risk farkı: % 40, % 95 güven aralığı p<0,001; non-inferiority ve superiority için).

Sonuç olarak birinci yılın sonunda ritüksimab etkisi siklosporinden daha az değildir (p=0,004) ve etkinlik açısından üstün de değildir. İki yılın sonucunda ise ritüksimab etkisi daha az değil ve hatta daha etkindir (p<0,001 ve p<0,001) (Şekil). İkinci yıl sonunda ritüksimab alan grupta 23 hastada (%35) tam remisyon var iken siklosporin grubunda ise hiç yoktur. İkinci yılda ritüksimab alan grupta 26 hasta (% 40) siklosporin grubunda ise 52 hastada (%80) tedavi yetmezliği gözlenmiştir. Çalışmada KNİ alan hasta erken remisyona giriyor, ancak KNİ bu remisyonu koruyamıyor iken, ritüksimab alan grup hastalar daha geç remisyona giriyor ve ikinci yılda hastaların remisyonları korunuyor.

Ritüksimab alan grupta ikinci yılda 39 hasta remisyonda olup ortalama proteinüri 8,79 gr/gün den 0,3 gr/güne düşerken, siklosporin tedavisi alan grupta ikinci yılda 13 hastada proteinüri ortalama 9,46 g/gün den 1 gr/gün’e gerilemiştir. Ritüksimab alan grupta kan basıncı stabil iken siklosporin grubunda daha fazla kan basıncı artışları tespit edilmiştir. Remisyondaki hastalardan PLA2R pozitif olanlar arasında otoantikorların ritüksimab kolunda siklosporin koluna göre daha hızlı gerilediği görülmüştür. Yan etki insidansı iki grupta benzerdir. Ciddi yan etki ise iki grupta benzer olmak üzere; ritüksimab kolunda 11 hastada (% 17) ve siklosporin kolunda ise 20 hastada (% 31) meydana gelmiştir (p:0,06). Gastrointestinal yan etki ve kreatinin artışı KNİ alan grupta anlamlı olarak daha fazla saptanmıştır (p:0,02 ve p:0,01). Ritüksimab alan grupta enjeksiyona bağlı reaksiyon ve kaşıntı daha fazla saptanmıştır (p<0,001 ve p:0,01). Çalışmada kanser ve ölüm görülmemiştir

Bu çalışmada sonuç olarak membranöz nefropatide ritüksimab 12 aylık takipte proteinürinin tam ya da kısmi remisyonunun sağlanmasında siklosporinden daha kötü değildi ve 24 aya kadar remisyonun idamesinde siklosporinden daha üstündü. Proteinürinin remisyona girmesi, uzun dönem sonuçlar için önemli olması, ritüksimabın kullanımda en önemli dezavantajı olan maliyetinin MENTOR çalışması ile tekrar sorgulanmasına neden olmuştur.

Şekil. 12 ve 24.aylarda tam ve kısmi remisyonların bileşik sonuçları

Hazırlayan: Doç. Dr. Ebru Gök Oğuz, 07.08.2019

( Fervenza FC et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):36-46. doi: 10.1056/NEJMoa1814427.)

Post Transplant Diyabette SGLT2 İnhibitörü Kullanımı İle İlgili Hususlar

Solid organ nakli sonrası gelişen diyabetes mellitus (transplantasyon sonrası diyabetes mellitus (PTDM) olarak bilinir) artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Glukoz düşürücü tedavinin yararlı etkilerini belirten bilimsel kanıtlar, PTDM'li hastalar için var olmayan veya eksik olan tedavi algoritmaları, genellikle tip 2 diyabetes mellituslu genel popülasyon için kullanılanlardan tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, T2DM ve PTDM'nin farklı bir patofizyolojisi vardır ve Amerikan Diyabet Derneği (ADA) PTDM'yi ayrı bir başlık olarak ele almaktadır. Bu yazıda, PTDM'li hastalar için sodyum-glukoz co-transporter 2 inhibitörlerinin (SGLT2i) önemine ve iki bağımsız klinik denemeden elde edilen son verilere dayanarak, kullanımları için klinik rehberlik amaçlanmıştır.

Transplantasyonda SGLT2i kullanım uygunluğu

T2DM ve kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda SGLT2i kullanım denemeleri, kardiyovasküler ölüm ve kalp yetmezliğinin gelişmesine karşı koruma sağladığını göstermiştir. SGLT2i'nin glukozüri üzerinde neredeyse hiç bir etkisinin olmadığı bir grup olan, tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 30 ml/dak/1.73 m2 kadar düşük olan hastalarda bile kardiyovasküler morbiditeden bağımsız olarak bir renoprotektif etki gösterdiği de tesbit edilmiştir. SGLT2i'nin kardiyovasküler faydaları; plazma glukoz yükündeki, kan basıncındaki, vücut ağırlığındaki, inflamasyon veya oksidatif stresteki azalma aracılığıyla olabilir. Renoprotektif mekanizma da muhtemelen düşük glomerüler filtrasyon basıncını içerir. Bu bulgular, diyabetik solid organ nakli popülasyonunda SGLT2i'nin kullanımını teşvik etmektedir.

Böbrek nakli alıcılarında SGLT2i kullanımı

Yakın zamanda yapılan tek merkezli, iki bağımsız çalışmada PTDM'li böbrek nakli (BN) hastaları için SGLT2i olan empagliflozin değerlendirilmiştir. Çalışmalardan biri Avusturya'nın Viyana kentinde yapılan tek kollu pilot bir denemedir. Viyana denemesinde glukoz düzeyleri, 4 haftalık bir süre boyunca günde 4 kez, kan glukozunun kendi kendine ölçülmesi (SMBG) ve ardından oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmada günde 10 mg Empagliflozin tedavisi başlanıp, insülin tedavisi de dahil olmak üzere tüm diğer oral antidiyabetikler kesilmiştir. Günlük SMBG profilleri yanında birincil son nokta olarak kullanılan OGTT, 4. haftada ve 1 yıl sonra tekrarlanmıştır. On dört katılımcı (gerekli örneklem büyüklüğü), birincil son noktayı 4 haftada tamamlamış, ancak altı katılımcı 1 yıllık çalışma tamamlanmadan önce empagliflozini bırakmıştır. Empagliflozin ile yeterli kan şeker regülasyonu sağlanamayan 7 BN hastasına ise tekrardan insülin başlanmıştır.

İkinci çalışma olan Oslo, Norveç'te yapılan çift kör, randomize kontrollü bir çalışmadır. Oslo çalışmasında, günde 10 mg empagliflozinin etkinliği ve güvenliği monoterapi olarak veya ilave tedavi olarak, bir yılı aşkın süredir nakil olmuş, stabil 24 PTMD’li BN hastasında test edilmiştir. Yirmi beş katılımcı ise plasebo almıştır. Kırk dört katılımcı 24 haftalık çalışma süresini tamamlamıştır. Tedavi grubundaki iki katılımcı eksojen insülin dozunu düşürmüştür, hiçbir katılımcı önceki glukoz düşürücü ilaçlarına tekrardan başlamamıştır.

Çalışma tasarımları göz önüne alındığında, Oslo'daki randomize kontrollü çalışmanın, Viyana'daki tek taraflı kohort çalışmasına göre daha üstün olduğu düşünülebilir.

Empagliflozin, plasebo grubundaki hafif bir artışa (+% 0.1) kıyasla, 24. haftada Oslo'da HbA1c'de % 0.2'lik hafif bir azalma sağlamıştır. Viyana çalışmasında ise 4. haftada 2. Saat glukoz seviyelerinde artış ve 52. haftada HbA1c'de (% 0.4) artış görülmüştür.

eGFR> 60 ml/dak/1.73 m2, olması HbA1c'de daha verimli bir düşüşle ilişkilendirilmiştir. Empagliflozin kullanan eGFR<50 ml/dak/1.73 m2 olan hastalarda glukozüri, orta düzeyde artış göstermiştir. Empagliflozinle tedavi başlamasından sonra eGFR'de ilk önce düşüş görülmüştür (4. haftada Viyana çalışmasında –8.1 ml/dak/1.73 m2 ve 8. haftada Oslo çalışmasında –4 ml/dak/1.73 m2), ancak daha sonra böbrek fonksiyonu stabil hale gelmiştir.

Empagliflozin, PTDM'li BN hastalarında vücut ağırlığının kaybına yol açmıştır (24 haftada Oslo'daki plasebo grubundaki +1.0 kg ile karşılaştırıldığında –3.2 kg kadar; 12. ayda Viyana'da –5 kg kadar).

Oslo çalışmasında çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisi (DXA) ve Viyana çalışmasında biyo-empedans spektroskopisi kullanılarak yapılan vücut bileşimi analizinde anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Her iki çalışmada da kan basıncı değişmemiştir. Empagliflozin her iki çalışmada da ürik asit konsantrasyonunu azaltmıştır. OGTT endeksleri, Oslo çalışmasında insülin salınımında veya hassasiyetinde değişiklik olmadığını gösterirken, Viyana çalışmasında insülin duyarlılığında artma olduğu gösterilmiştir (ve β-hücrelerinin glukoz duyarlılığı artmıştır).

Viyana çalışmasında beş katılımcıda idrar yolu enfeksiyonu (İYE) bildirilmiştir. Oslo çalışmasında, İYE, empagliflozin alan üç hastada ve plasebo grubundaki üç hastada meydana gelmiş; empagliflozin kullanan hastalarının ikisi çalışmayı bırakmak zorunda kalmıştır (bir tanesinde daha önceden gelişen ürosepsis öyküsü diğer katılımcıda ise daha önceden tekrarlayan İYE öz geçmişi olması nedeniyle).

SGLT2i kullanımı için öneriler

Her iki çalışmadan yapılan gözlemler, PTDM'li BN hastalarında empagliflozin (ve muhtemelen diğer SGLT2i) kullanımı için aşağıdaki önerileri getirebilir:

-Öncelikle ek tedavi olarak empagliflozin kullanınız: Esas olarak GFR> 60 ml/dak/1.73 m2 olan BN hastalarında, antihiperglisemik etkisi en olumlu düzeydedir.

-İYE ve diğer istenmeyen yan etkilere karşı dikkatli olunuz: İmmünsupresif tedavi alan hastalar, SGLT2i’lere bağlı gelişebilen idrar yolu enfeksiyonlarına karşı daha duyarlı olabilir (iki çalışmada da buna kanıt bulunamamış olsa da).

-Düşük seviyeli immünsupresif tedavinin empagliflozin tedavisinden etkilenmediği görülmüştür.

-Böbrek fonksiyonlarını, glukozüri ve ketonüri'yi izleyiniz: SGLT2i alan PTDM'li hastaların, lökosit, hemoglobin, nitrit, glukoz ve ketonlar içeren idrar çubuğu analizlerini kendi evlerinde yapmasını öneriyoruz. Bu gibi idrar test çubukları İYE'lerin teşhisine yardımcı olabilir. Artmış glukozüri, ilacın glukoz düşürücü etkisini doğrularken, ketonüri, öglisemik veya hiperglisemik ketoasidozun gelişimini gösterir.

Yeni çalışmalar için ihtiyaç

PTDM öncelikle BN hastalarında çalışılmıştır, muhtemelen böbrek en sık nakledilen organdır. Bununla birlikte, PTDM diğer solid organların alıcıları arasında sıklıkla görülür (Tablo). SGLT2’nin nakil alıcılarında glukoz düşürücü ilaçların etkinliğini değerlendirebildiğimiz prospektif bir çalışması yoktur. ADA ve Avrupa Diyabet Araştırmaları Birliği konsensus önerileri, klinik kardiyovasküler hastalığı, kronik böbrek hastalığı olan T2DMli hastalarda veya klinik kalp yetmezliği ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan T2DM hastalarında SGLT2i'nin kullanılması gerektiği yönündedir. Bu kriterler sadece BN için değil aynı zamanda diğer solid organ nakli alıcılarının büyük bir kısmı için de geçerli olabilir. Bu nedenle mevcut şartlarda, bu gruptaki hastalar açısından yeni çalışmalar gereklidir.

Tablo. PTDM'li hastalarda SGLT2i'nin olası yararları

Nakli türü

PTDM riski

SGLT2i'nin potansiyel faydaları

Tavsiyeler

Böbrek

• Tüm hastaların %10-20'si

• Artmış mortalite riski

• Greft kaybında artış

Greft sağkalımında ve belki de kardiyovasküler komorbidite varlığında hastanın sağkalımı üzerinde potansiyel yararları olduğu beklenmekte.

GFRye bağlı olmakla beraber zayıf ya da orta antihiperglisemik etkisi ile monoterapi olarak da kullanılabilir.

Üriner sistem enfeksiyonları ve ketonüriyi erken saptamak için üriner dipstick testlerini kullanınız.

Kalp

• Tüm hastaların %20-30'u

• Artmış mortalite riski

Özellikle kalp yetmezliğinin de eş zamanlı varlığında sağkalım üzerine fayda sağlamakta

Bilinmiyor

Karaciğer

• Tüm hastaların %30-40'ı

• Artmış mortalite riski

Özellikle kardiyovasküler komorbiditelerin varlığında sağkalım üzerine fayda sağlamakta

Bilinmiyor

Akciğer

• Tüm hastaların %20-40'ı

• Artmış mortalite riski

Özellikle kardiyovasküler komorbiditelerin varlığında sağkalım üzerine fayda sağlamakta

Bilinmiyor

Hazırlayan: Doç.Dr. Özkan Güngör,06.08.2019

(Hecking M, Jenssen T. Considerations for SGLT2 inhibitor use in post-transplantation diabetes. Nat Rev Nephrol. 2019 Jun 24. doi: 10.1038/s41581-019-0173-)

Gelişecek olan akut böbrek hasarının sürekli tahmini için klinik olarak kabul edilebilir bir yaklaşım

Yan etkiler ve klinik komplikasyonlar hastalarda mortalite açısından majör problemler olarak göze çarpmaktadır. Bu olayların önceden tahmin edilebilmesi, hekime önleme ve erken müdahale için zaman kazandırabilir. Ancak çok az sayıda prediktör klinik kullanımda yer edinebilmiştir çünkü bu belirteçlerin çoğu yeteri kadar sensitif ve spesifik değildir. Aynı zamanda bu belirteçlerin çoğu kullanımda olan belirteçler ile benzer zamanlarda tespit edilebilmektedir.

Akut böbrek hasarı vakalarının çoğu erken tedavi ile önlenebilir olarak düşünülse de güncel algoritmalarda akut böbrek hasarı tanısı serum kreatinin düzeyindeki değişimler ile konulmaktadır. Serum kreatinin düzeyinin yükselmesi için de renal hasardan sonra bir süre geçmesi gerekmektedir ve bu da akut böbrek hasarı tanısı ve tedavisinde gecikmeye yol açabilmektedir. Olumsuz olayları elektronik sağlık kayıtlarından modelleme ile tahmin etme işi makine öğrenmesi yoluyla akut böbrek hasarını erken tahmin etmede yararlı olabilir.

Nenad ve arkadaşları, ardışık bireysel elektronik sağlık kayıtlarına dayalı çalışan rekürren nöral ağ sistemi konusunda çalışmışlardır. Bu sistem tahmin edilen olasılık, özelleşmiş eşik noktasını aştığı zaman pozitif olarak sonuç vermektedir. Bu model, 172 yatan hasta, 1062 ayaktan hasta bakılan bir klinikten, toplam 703,782 hastalık retrospektif bir veri tabanında denenmiştir. Veri tabanındaki toplam bağımsız giriş sayısı 620,000 özellik içeren hemen hemen 6 milyara yakındı. Hastalar %80 çalışma hastaları, %5’i onaylama hastaları, %5’i kalibrasyon hastaları ve %10’u da test hastaları olmak üzere randomize edilmiştir. Akut böbrek hasarı varlığı KDIGO’nun uluslararası kabul görmüş kriterlerine göre verilmiştir. Şekil 1 sistemin risk tahminini ve tahmini gelecek zaman laboratuvar değerlerini nasıl öngördüğünü göstermektedir.

Nenad ve arkadaşları bu sistem ile yatan hastalardaki herhangi bir şiddetteki akut böbrek hasarı olaylarının %55,8’inin 48 saate kadar erken tahmin edilebileceğini ortaya koymuşlardır. ROC analizinde eğri altında kalan alan % 92,1 gibi yüksek bir değer saptanmıştır (Şekil 2). Böbrek yetmezliğinin şiddeti arttıkça önceden tahmin etme oranının da arttığı gösterilmiştir. Öyle ki sistem evre 3 akut böbrek hasarını % 84,1 oranında 48 saat öncesinden tahmin edebilmiştir. Hatta sistem diyaliz tedavisi gerektirecek olan akut böbrek hasarını % 90,2 oranında 48 saat öncesinden öngörebilmiştir. Akut böbrek hasarının yanı sıra sistem vakaların % 88,5’inde 7 ek biyokimyasal testte de gelecekte meydana gelecek artışları öngörebilmiştir.

Özetlemek gerekirse, Nenad ve arkadaşlarının geliştirdiği sistem ‘’derin öğrenme’’ de denilen bir metod ile akut böbrek hasarının 48 saat öncesinden tahmin edilebileceğini göstermektedir. Bu da klinisyenlere akut böbrek hasarını önleyebilmek için zaman kazandırabileceği gibi, tedavisi konusunda da ivedi davranabilme şansı verecektir. Sistem sayesinde henüz laboratuvar olarak akut böbrek hasarı tanısı almayan ancak birkaç gün içerisinde akut böbrek hasarı gelişebilme ihtimali yüksek hastalar tespit edilebilecek ve bu hastalar daha yakın takibe alınabilecektir. Çalışmanın retrospektif veri analizi ile yapılması bir kısıtlılık olarak sunulmasına rağmen elektronik sağlık kayıtlarına dayanan derin öğrenme ve yapay zeka temelli bir bilgisayar yazılımı ile gelişecek olan akut böbrek hasarının önceden tahmin edilebilmesi heyecan uyandırıcı durmaktadır.

res6

Şekil 1. Sistemin risk tahmini ve gelecekte gelişebilecek artışları öngörme yöntemi

res9

Şekil 2. ROC analizi ile sistemin performansının değerlendirilmesi

Hazırlayan: Doç. Dr. Sena Ulu, 09.08.2019

(Tomašev N, Glorot X, Rae JW, Zielinski M, Askham H, Saraiva A, Mottram A, Meyer C, Ravuri S, Protsyuk I, Connell A, Hughes CO, Karthikesalingam A, Cornebise J, Montgomery H, Rees G, Laing C, Baker CR, Peterson K, Reeves R, Hassabis D, King D, Suleyman M, Back T, Nielson C, Ledsam JR, Mohamed S. A clinically applicable approach to continuous prediction of future acute kidney injury. Nature. 2019 Aug;572(7767):116-119. doi: 10.1038/s41586-019-1390-1)

Böbrek Donörlerinde Son Dönem Böbrek Hastalığı Gelişme Riski Artar mı?

cJASN Temmuz 2019’da yayınlanan bu editöryel yazıda (1), canlıdan yapılan böbrek nakillerinde donörlerin uzun dönemde SDBH gelişim riskleri değerlendirilmiştir.

Canlıdan böbrek nakli, Son Dönem Böbrek Hastalığı (SDBH) gelişen hastalarda önemli bir tedavi yöntemidir. Son on yılda, ABD'de yapılan 178.991 böbrek naklinin 58.839'u (% 32,9) canlı donörlerden yapılmıştır. Daha önceki çalışmalarda, bu donörlerin 20 yıldan uzun takiplerinde, donör olmayan kardeşleriyle karşılaştırıldığında, böbrek fonksiyonu, kan basıncı veya proteinüri açısından bir fark olmadığı gösterilmiştir. Canlı donörleri, genel popülasyonla karşılaştıran daha sonraki çalışmalar, canlı donörlerden böbrek bağışının güvenliğini destekleyen, daha düşük SDBH gelişim riski taşıdığını ortaya koymuştur. Bu çalışmaların bazı metodolojik kısıtlamalarına değinen son çalışmalar, canlı böbrek bağışına atfedilebilecek SDBH riskinin arttığını göstermiştir. Güncel çalışmalarda sağlıklı kontrol grupları ile karşılaştırıldığında SDBH gelişme riskinin böbrek donörlerinde 6,7-7,9 kat arttığı saptanmıştır. Bu çalışmalar, donörlerde SDBH gelişme riskine katkıda bulunan tıbbi, demografik ve sosyal faktörleri tam olarak açıklamamıştır.

cJASN'nin yine aynı sayısında, Al Ammary ve ark. (2) ABD’de Medicare verilerini kullanarak yaptıkları çalışmada nakil öncesi hipertansiyonu olan yaşlı canlı böbrek donörlerinin, hipertansif olmayan donörlerle karşılaştırıldığında SDBH gelişme riskinin 6 kattan fazla olduğunu bildirmektedirler. Bu çalışmada, elli yaş ve üzeri yaşlı donörlerde, nakil öncesi hipertansiyonu olan ve olmayan hastaların 15 yıllık SDBH ve ölüm riskleri ölçülmüştür. Çalışmadaki, ABD kohortunda 1999-2016 yılları arasında 24533 yaşlı donörden 2465’inde nakil öncesi hipertansiyon olduğu saptanmıştır. 2003-2016 yılları arasında antihipertansif ilaç kullananlar, 1999-2003 yılları arasında kan basıncı ≥140/90 mmHg olanlar hipertansif olarak kabul edilmiştir. Ortanca takip süresi 7,1 yıl olan çalışma sürecinde 24 SDBH ve 252 ölüm olayı gelişmiştir. 15 yıllık SDBH gelişim riski, hipertansiyonlu donörlerde % 0,8 (% 95 güven aralığı [% 95 CI], 0,4 - 1,6), hipertansiyonu olmayan donörlerde ise % 0,2 (% 95 CI, 0,1 - 0,4) saptanmıştır (Şekil). Hipertansiyonu olan donörlerde (ortalama sistolik kan basıncı: 132 mm Hg), hipertansiyonu olamayan donörlere göre (ortalama sistolik kan basıncı: 124 mm Hg) SDBH riski 6.21 kat daha yüksektir (% 95 CI, 1.20 ila 32.17; P = 0.03). Ancak, SDBH'nın mutlak riski düşüktür. 15 yıllık takipte, mortalite açısından fark saptanmamıştır. Bu bulgularla güncel çalışmalara benzer şekilde, bu donörlerde böbrek hastalığının mutlaklığının çok düşük kaldığı vurgulanmıştır.

Şekil. 15 yıllık SDBH riski, hipertansiyonu olan yaşlı donörlerde, hipertansiyonu olmayan yaşlı donörlerden daha yüksek. Mutlak risk artışı daha az iken, SDBH riski, hipertansiyonu olan yaşlı donörlerde, bazal özellikleri hesaba kattıktan sonra hipertansiyonu olmayan yaşlı donörlere kıyasla anlamlı derecede yüksek kalmıştır (3,04 kat daha yüksek).

Donör sayısını arttırmak için bazen şartlar zorlanmaktadır. Avustralya ve Yeni Zelanda'daki canlı böbrek donörlerine ilişkin bir araştırmada, donörlerin % 26'sının böbrek bağışı için en az bir nispi kontrendikasyona sahip olduğu, % 9'unun da bağış için en az bir mutlak kontrendikasyona sahip olduğu bulunmuştur. Bu faktörler azalmış GFH, proteinüri, hipertansiyon, diyabet, bozulmuş glukoz toleransı, nefrolitiyazis, obezite ve sigara içmeyi içerir.

Bazı çalışmalar ise, yaşlı bireylerde ve hipertansiyon varlığında canlıdan böbrek bağışının “güvenli” olduğunu bildirmiştir. Uzun süreli böbrek donör güvenliğinin ve eğitiminin savunucusu olan Robert Steiner, genç donör yaşının, SDBH gelişme riskinin artmasında risk faktörü olduğunu ileri sürmüştür.

SDBH için risk hesaplayıcıları geliştirmeye çalışan sayısız çalışmada, nakil sonrası SDBH gelişme riskini artıran faktörler olarak hipertansiyon ve yaş bulunmuştur. Bunların dışında erkek cinsiyet, Afro-Amerikan ırkı, nakil öncesi düşük GFH, albuminüri, hipertansiyon, sigara, diyabet, düşük sosyoekonomik statü, birinci dereceden akraba bağışı ve obezite diğer risk faktörleri olarak değerlendirilmiştir. Yaş ile ilgili olarak, genç bireylerin yaşam boyu en yüksek SDBH riskine sahip olduğu gösterilmiştir.

Çıkarım ve Yorum: Bu veriler ışığında ne yapmalıyız? Donör havuzunu genişletmeye çalışırken donör güvenliğini tehlikeye atmamalıyız. Özellikle SDBH gelişimi için birden fazla risk varlığında, donör kabülünde daha hassas ve seçici olmalıyız. Canlı böbrek bağışıyla ilişkili riskler hakkında daha detaylı eğitim verilmelidir. Bireyselleştirilmiş risk analizleri yapılmalıdır. Bu konuda KDIGO 2017 kılavuzundan faydalanabiliriz (https://kdigo.org/guidelines/living-kidney-donor).

Hazırlayan: Doç. Dr. Zeki Aydın, 09.08.2019

(1- Newell KA, Formica RN. ESKD Risk in Living Kidney Donors “Like Me” CJASN July 2019, 14 (7) 970-971; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.06010519 2- Al Ammary F, Luo X, Muzaale AD, Massie AB, Crews DC, Waldram MM, Qadi MA, Garonzik-Wang J, Henderson ML, Brennan DC, Wiseman AC, Lindrooth RC, Snyder JJ, Coresh J, Segev DL. Risk of ESKD in Older Live Kidney Donors with Hypertension. CJASN July 2019, 14 (7) 1048-1055; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.14031118 ) )


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV